在近日举行的第45届美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS 2022）上，天津医科大学肿瘤医院刘红教授团队开展的一项在HER2阳性乳腺癌患者中吡咯替尼继发性腹泻的真实世界研究入选壁报展示环节（摘要号：P1-12-11）。
编者按：在近日举行的第45届美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS 2022）上，天津医科大学肿瘤医院刘红教授团队开展的一项在HER2阳性乳腺癌患者中吡咯替尼继发性腹泻的真实世界研究入选壁报展示环节（摘要号：P1-12-11）。该研究结果显示，在HER2阳性乳腺癌患者吡咯替尼治疗过程中给予药物干预能很好的处理治疗过程中相关腹泻的发生。《肿瘤瞭望》特邀天津医科大学肿瘤医院刘红教授对该研究进行了如下介绍。
研究背景
吡咯替尼是一种口服的不可逆泛HER2受体酪氨酸激酶抑制剂，在HER2阳性乳腺癌的治疗中显示出了较好的疗效和可控的安全性。腹泻是吡咯替尼治疗过程中最常见的相关不良事件。本研究旨在评估中国HER2阳性乳腺癌患者中吡咯替尼继发腹泻的发生率和处理方法。
研究方法
这项前瞻性的真实世界研究，纳入年龄＞18岁的HER2阳性乳腺癌，ECOG评分为0-2，计划接受吡咯替尼为基础的治疗方案至少连续21天的患者。排除了接受过吡咯替尼治疗和既往有胃肠道疾病的患者。患者的基线特征如表1所示。
入组患者没有针对腹泻的管理策略或一级预防措施，研究人员按照常规临床实践对腹泻患者给予治疗，包括洛哌丁胺、蒙脱石散或金双歧（一种双歧杆菌、乳杆菌和嗜热链球菌的结合片剂）。其中，对于≥3级腹泻的患者，给予腹泻常规治疗并减量或停用吡咯替尼直至腹泻改善至1级及以下，腹泻改善后继续吡咯替尼治疗并给予腹泻二级预防治疗（如洛哌丁胺、洛哌丁胺+蒙脱石粉或洛哌丁胺+金双歧）。
研究结果
2020.8.31～2022.5.28期间，共有8家中心的124例患者入组该研究，最终共纳入107例符合条件的患者，入组患者的中位年龄为54岁（范围：25～81岁），大多数患者（93.5%）ECOG PS为0～1，且51例（47.7%）为激素受体阳性乳腺癌患者。46例（43.0%）患者在早期系统治疗阶段接受了吡咯替尼治疗，61例（57.0%）患者在晚期系统治疗阶段接受了吡咯替尼治疗。69例（64.5%）患者采用了含吡咯替尼的联合治疗方案（其中40例与卡培他滨联合治疗，13例与曲妥珠单抗联合治疗，16例与其他方案联合治疗），38例（35.5%）采用吡咯替尼单药治疗。
表1.患者基线特征
107例入组的患者中，9例患者未发生腹泻，98例（91.6%）患者报告了任何级别的腹泻，1、2、3级腹泻患者分别为78例（72.9%）、9例（8.4%）和11例（10.3%）。患者报告腹泻后分别接受洛派丁胺、蒙脱石散、洛派丁胺+蒙脱石散、洛派丁胺+金双歧治疗。不同级别腹泻首次发病的中位时间为2.5（1～12）天，首次发病持续时间为4（1～24）天。腹泻累计持续时间为10（1～60）天。其中仅用洛哌丁胺进行治疗的患者有64例，仅用蒙脱石散进行治疗的患者有2例，洛哌丁胺+蒙脱石散和洛哌丁胺+金双歧治疗的患者分别为30例和2例。11例（10.3%）和7例（6.5%）患者分别经历了吡咯替尼减量和停药治疗（表2）。
表2.入组患者所接受治疗的情况
对于腹泻治疗过程中11例出现3级腹泻的患者，分别接受洛派丁胺、洛派丁胺+蒙脱石散、洛派丁胺+金双歧进行二级预防治疗，无4级及以上腹泻的发生（表3）。3级腹泻首次发病的中位时间为9（4～14）天，其中2例患者采用洛哌丁胺单药、4例患者采用洛哌丁胺加金双歧、5例患者采用洛哌丁胺加蒙脱石散作为二级预防药物。11例患者中有10例在二级预防后出现1级或2级腹泻，1例仍为3级腹泻。所有患者（11/11）均服用吡咯替尼进行治疗。患者便秘发生率为3.7%，经治疗或腹泻二级预防后，便秘发生率未增加。
表3.二级预防组患者所接受治疗的情况
在该项研究中，最常见的任何等级不良事件为腹泻（91.6%）、恶心（41.1%）、厌食（26.2%）、呕吐（23.4%）和胃胀/胃痛（12.1%）。
研究结论
在本研究中，大多数患者出现吡咯替尼相关腹泻，且多数为1级。约10%的患者报告出现了3级腹泻，但可通过基于洛哌丁胺的治疗和二级预防进行管理。
研究者说
在该项真实世界研究中，患者总体腹泻的发生率为91.6%，3级腹泻的发生率为10.3%，无4级及以上腹泻发生。对比吡咯替尼的既往注册试验（总体腹泻发生率96.9%，≥3级腹泻发生率28.4%）、PHENIX研究（总体腹泻发生率98.4%，≥3级腹泻发生率30.8%）和PHOEBE研究（总体腹泻发生率94.8%，≥3级腹泻发生率30.4%）数据，真实世界中接受吡咯替尼治疗患者的总体腹泻发生率略低一些，3级及以上腹泻发生率相较于临床试验显著更低。
基于PHENIX研究结果，CSCO乳腺癌诊疗指南推荐，对于曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性乳腺癌患者，可以考虑应用吡咯替尼进行抗HER2药物治疗（Ⅰ级推荐）。PHENIX研究中首次腹泻中位发生时间在第2天，腹泻累积中位时间为46天，而在该项真实世界研究中，患者首次腹泻发生的中位时间为2.5天，首次腹泻中位持续时间为4天，腹泻累积的中位时间为10天；与相PHENIX研究比，本研究通过及时腹泻用药治疗及二级预防，患者腹泻累积时间明显缩短。与此同时，在该项真实世界研究中，3级腹泻首次发病的中位时间在第9天，而PHENIX研究中首次腹泻中位发生时间在第8天，相比之下患者3级腹泻出现的时间较晚。
该真实世界研究结果还显示，通过积极使用抗腹泻药，无论是联合用药还是单药，都能够及时有效控制腹泻。该研究入组患者中因腹泻导致药物降低剂量的患者比例为10.3%，因腹泻导致药物停药的患者比例为6.5%。二级预防组通过对腹泻高危人群进行提早腹泻预防，无患者停药减量发生。仅洛哌丁胺+金双歧组1人出现3级腹泻，但出现时间晚，持续时间短。研究数据显示，接受吡咯替尼治疗患者便秘的发生率为3.7%，因此无论是治疗性使用腹泻药，还是二级预防使用腹泻药，都不会增加便秘的发生率，患者可放心使用。
研究相关信息
参与单位：天津市肿瘤医院、河北医科大学第四医院、天津市静海区医院、哈尔滨医科大学附属第二医院、天津市第四中心医院、中国人民解放军第二五四医院、保定市第一中心医院、济宁市肿瘤医院
刘红教授
博士生导师
天津医科大学附属肿瘤医院乳腺中心主任医师
先后师从我国著名肿瘤学专家李树玲教授和郝希山院士，获得肿瘤学硕士和博士学位
中国抗癌协会乳腺癌专委会常委兼青年委员会主任委员
中国抗癌协会学术部副部长
中国抗癌协会肿瘤预防科普专委会副主委
中国医师协会外科医师分会乳腺外科医师委员会常委
中国抗癌协会整合肿瘤心脏病学专委会常委
北京乳腺疾病防治学会外科专委会常委
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