背景：HER2阳性（HER2+）转移性乳腺癌（MBC）患者预后较差，而且容易发生脑转移。泛HER酪氨酸酶抑制剂吡咯替尼的临床随机对照试验显示其在HER2+ MBC具有良好的抗肿瘤活性，可显著改善无进展生存期（PFS）。然而，基于吡咯替尼真实世界数据分析吡咯替尼是否影响总生存的研究仍然较少。

方法：这项多中心真实世界研究，对2018年6月～2019年8月湖南省20家医院采用吡咯替尼治疗的168例HER2阳性晚期乳腺癌患者进行回顾总结。此次报道PFS、总生存期（OS）、临床获益率（CBR）、总体缓解率（ORR）、肿瘤突变负荷（TMB）进行最终分析，并对脑转移（BM）患者进行探索性分析。

结果：中位随访18.5个月，在纳入研究的168例患者中，中位PFS为8.00（95%CI：7.3~10.53）个月，中位OS为19.07（95%CI：15.13~22.87）个月。2线与≥3线治疗的OS无显著差异（19.63 vs 18.67个月，P=0.94）；HR+/HER2+相较于HR-/HER2+患者的OS更长（22.33 vs 14.52个月，P=0.0075）。高TMB相较于低TMB患者的PFS（4.9 vs 13.44个月，P=0.0072）和OS（8.2 vs 22.87个月，P=0.0028）更长。

图1. 总体人群的PFS和OS

图1. 总体人群高TMB和低TMB患者的PFS和OS

在39例脑转移患者中，中位PFS为8.67个月，中位OS为13.93个月；脑转移相较于没有脑转移患者的PFS无显著差异（8.67 vs 8.00个月，P=0.16），OS更短（13.93 vs 20.93个月，P=0.01）；接受手术/放疗（S/R）相较于未接受手术/放疗（NS/NR）的脑转移患者PFS（9.97 vs 7.73个月，P=0.19）和OS（20.67 vs 12.43个月，P=0.021）有所延长。高TMB与低TMB患者的PFS（P=0.075）无显著差异，但OS（P=0.032）有显著差异。治疗线数、HR状态、肺转移、骨转移等均不影响脑转移患者的PFS和OS。

图3. 脑转移人群（蓝线）的PFS和OS

图3. 脑转移人群有无手术/放疗患者的PFS和OS

结论：吡咯替尼有望成为HER2+脑转移乳腺癌的新治疗策略，值得进一步研究。在该研究队列中，手术或放疗联合吡咯替尼可改善OS。TMB可作为预测PFS和OS的探索性生物标志物，但其临床应用仍需进一步验证。

易文君教授：吡咯替尼是中国自主研发的一种靶向HER1、HER2、HER4的小分子TKI，在Ⅱ期临床试验中已显示良好的抗肿瘤活性，其治疗晚期HER2阳性乳腺癌的ORR达到78.5%，PFS为18.1个月；PHENIX研究（PC vs C：PFS 11.1 vs 4.1个月）和PHOEBE研究（PC vs LC：PFS 12.5 vs 6.8个月）等Ⅲ期试验也显示可显著改善患者PFS，但OS结果尚未报道。基于这些RCT研究提供的证据，吡咯替尼已经成为2021版CSCO指南二线治疗的首选方案（I类推荐）。

吡咯替尼从2018年获CFDA批准上市以来，已经成为中国晚期HER2阳性乳腺癌的重要治疗选择。我们这项真实世界研究分析了2018年6月～2019年8月期间，来自湖南省20个中心168例患者，其中有94例是3线或以上治疗，39例存在脑转移。在这种情况下总体人群的mPFS仍达到8.00个月，接近3期试验二线治疗的mPFS。

此次最终分析还报道了总生存数据，这也是首个真实世界吡咯替尼OS数据报道，结果显示总体人群的mOS为19.07个月。值得注意的是，在≥3线治疗的患者中，仍可获得18.67个月的mOS，显示了吡咯替尼的强效获益。

因此，从RCT到RWS均证实，吡咯替尼可为晚期HER2阳性乳腺癌带来相当稳定的生存获益。

易文君教授：乳腺癌脑转移或中枢神经系统（CNS）转移患者预后较差，生存期仅为3～6个月。目前二线治疗方案众多，其相关研究入组人群有所差异，脑转移疗效评估也各不相同，不同方案间的疗效参差不齐，不能直接比较。在小分子TKI方面，奈拉替尼的TBCRC 022 研究中有92%的患者是经过放疗或手术治疗，而拉帕替尼的LANDSCAPE研究中患者未经全脑放疗且病灶≥1cm，均可获得5.5个月的PFS；HER2CLIMB研究的图卡替尼三药联合方案则可带来7.6个月PFS。在ADC方面，T-DM1的KAMILLA研究中88%经过放疗，可获得5.5个月的PFS，而DS-8201的DESTINY-Breast01研究中患者中位经治达6线，PFS仍可达18.1个月。

小分子TKI可较好透过血脑屏障，而且国内可及性较好，是临床医生在脑转移患者中的常用选择。吡咯替尼在脑转移患者中也显示了良好的疗效，比如PHENIX研究和PHOEBE研究中脑转移患者的PFS分别达6.9个月和12.5个月，分别较对照组显著延长2.7个月和5.7个月。

我们这项吡咯替尼的真实世界研究中有39例患者存在脑转移，其中71.8%（n=28）的脑转移患者是≥3线治疗，中位PFS仍可达到8.67个月，接近于PHOEBE研究二线治疗；中位OS为13.93个月，也就是说即便脑转移患者，仍可从吡咯替尼治疗中稳定获得1年以上的总生存，与既往的脑转移预期总生存相比有极大改善。

另一个值得注意的是，脑转移与非脑转移患者的PFS无显著差异（8.67 vs 8.00个月，P=0.16），甚至数据上有所延长，这说明吡咯替尼确实可带来较好的疾病控制，延缓疾病进展，从而提高脑转移患者生活质量，符合晚期治疗改善生存和生活质量的原则。

易文君教授：局部治疗和系统治疗在乳腺癌脑转移患者中的作用各有所长，前者可达到快速局部控制，但副损伤或毒副作用较大；后者在全身疾病控制方面有优势。目前临床上的治疗原则是，对于适合局部治疗的患者，优选手术/放疗，但可耐受者可考虑联合系统治疗，以达到局部和全身（颅外）疾病控制；而不适合局部治疗的患者，可选择系统治疗。

“局部+系统”治疗或许是各取所长的一种联合策略，可达到脑转移和全身病灶控制的效果，但临床医生比较关心的是患者能否耐受。既往临床试验已表明吡咯替尼的安全性良好，且血脑屏障通过性良好，目前临床医生的管理经验也比较丰富。不少患者在局部治疗基础上联合吡咯替尼是可耐受的，并进一步增加患者获益。

我们的这项RWS也验证了此观点，接受手术/放疗（S/R）相较于未接受手术/放疗（NS/NR）的脑转移患者PFS（9.97 vs 7.73个月，P=0.19）和OS（20.67 vs 12.43个月，P=0.021）显著延长，临床获益率（58.6% vs 41.4%）有所提高。

由此可见，吡咯替尼本身具有良好的局部和全身疾病控制效果；对于需要通过手术、放疗等局部治疗达到减瘤或快速局部控制的患者，联合吡咯替尼的耐受性良好，且可进一步提高疗效。

易文君教授：如前所述，对于脑转移患者是否选择、如何选择药物治疗，我们除了要考虑患者的耐受性以外，也可以通过生物标志物的探索，寻找到适合单独或联合使用吡咯替尼的优势获益人群。

既往的一项针对18例HER2阳性MBC患者的Ⅰ期研究表明，ctDNA检测PIK3CA和TP53突变（P=0.013）较肿瘤组织（P=0.474）更能有效预测吡咯替尼单药治疗的疗效；这项RWS中也探索了一部分突变频率高的基因，如TP53、ERBB2、PI3KCA，但均未观察到对吡咯替尼联合化疗的治疗有显著影响，可能单一的肿瘤基因突变无法较好地预测肿瘤预后。

也有研究表明，以吡咯替尼为基础治疗高TMB患者与更短的PFS相关；在我们探索性研究的最终分析中，低TMB相较于高TMB患者的PFS（13.44 vs 4.9个月，P=0.0072）和OS（22.87 vs 8.2个月，P=0.0028）有显著延长，高TMB被认为是HER2 + MBC患者OS不良的预后标志物。据我们所知，这一结果首次证明了ctDNA TMB与接受吡咯替尼治疗患者的PFS和OS之间的相关性。TMB可预测和监测治疗反应，作为MBC临床治疗中的探索性生物标志物。

此外，HR状态同样也有相似结果，HR+相较于HR-患者的OS更长（22.33 vs 14.52个月，P=0.0075），而其他临床病理特征尚未观察到有影响意义。

随着“精准医学”理念的发展，未来我们希望能发现更精准的生物标志物，寻找到乳腺癌脑转移靶向治疗的优势获益人群。

专家简介

易文君

主任医师，教授，博士研究生导师， 美国南加州大学 Keck医学中心访问学者

中南大学湘雅二医院普外科副主任，乳腺外科副主任

乳腺外科支部书记

湖南医学会乳甲学组副组长

湖南省预防医学会甲状腺疾病防治专业委员会副主委

湖南省健康管理学会乳甲健康管理委员会副主委

中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会委员

中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会乳腺学组委员

湖南省预防医学会乳腺疾病防治专业委员会常委

湖南中西医结合学会普外学组委员

湖南省抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

湖南省抗癌协会乳腺癌化疗专业委员会委员