研究背景

目前相对于传统术后辅助治疗，术前新辅助治疗是一种新的模式，已得到普遍认可。既往研究表明，新辅助治疗获得病理学完全缓解(pCR)患者的远期生存(EFS/OS)优于未达至pCR的患者。对于HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗，已有众多研究提示双靶方案可显著提高早期患者的pCR率[2-4]，因此HER2阳性乳腺癌新辅助治疗由曲妥珠单抗单靶已进入抗HER2双靶治疗的时代。

小分子TKIs与大分子单抗的作用机制不同，前者作用于胞内激酶域，抑制其磷酸化，后者作用于胞外受体结合域，抑制其二聚体形成，二者联合用药具有良好的协同杀伤作用，疗效可能更佳。比如NeoALTTO研究显示，拉帕替尼+曲妥珠单抗可较曲妥珠单抗显著提高pCR率（51.3% vs 29.5%）[4]。

吡咯替尼作为中国原研的不可逆的小分子TKI类抗HER2药物，可靶向于HER1、HER2和HER4胞内激酶区，抑制肿瘤细胞生长，其在HER2阳性晚期乳腺癌领域已被证实疗效显著、耐受性良好。因此本研究旨在评价吡咯替尼联合曲妥珠单抗用于HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗的疗效和安全性。

研究设计：本研究是一项前瞻性、单臂、单中心的Ⅱ期临床试验（SWH-B004），入组来自中国人民解放军陆军军医大学第一附属医院（重庆西南医院）的Ⅰ~Ⅲ期HER2阳性乳腺癌患者，术前给予8周期吡咯替尼联合4周期表柔比星+环磷酰胺序贯4周期多西他赛+曲妥珠单抗（P+EC-TH，剂量方案见图1）治疗。研究的主要终点为tpCR（ypT0/is，ypN0），次要终点包括ORR、安全性等。

图1. 研究设计

基线特征：2019年2月19日至2019年11月20日期间，研究共纳入20例患者，有19例患者完成了8个周期P+EC-TH的新辅助治疗。在入组患者中，Ⅱ~Ⅲ期患者占85%（17例），淋巴结阳性患者占65%（13例），Ki-67＞20%的患者占75%（15例），治疗前TILs中高水平患者占75%（15例）。

主要终点：在19例可用于疗效分析的患者中，有14例达到了病理完全缓解，即吡咯替尼联合曲妥珠单抗新辅助治疗的tpCR为73.7%（95% CI：48.8~90.9），在II-III期患者中，tpCR率可高达75%。值得注意的是，2例HER2阳性的ⅢC期（存在同侧锁骨上/下淋巴结转移）患者也获得了pCR。

图2. 不同亚组患者的tpCR

次要终点：在完成前4个周期的P+EC治疗后，单独吡咯替尼联合化疗即显示了较好的抗肿瘤活性，ORR为75%；而完成8周期的P+EC-TH治疗后，5例患者达到CR，14例患者达到PR，ORR为100%。

图3. 疗效评估游泳图（Swimmer plot）

在安全性方面，最常见的不良反应为腹泻（90%）和白细胞计数降低（90%），其次为脱发（65%）、呕吐（60%）、皮肤溃疡（55%）等；最严重的不良反应为4级白细胞计数降低（10%）和中性粒细胞计数降低（5%）；无5级不良事件发生。在治疗过程中，所有患者对治疗剂量均可耐受，没有患者因AEs而中断治疗。1例患者在第7周期治疗期间因3级腹泻而减少吡咯替尼剂量，但最终仍获得pCR。

本研究结果显示，吡咯替尼+曲妥珠单抗+化疗在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中可获得较高的pCR率和良好的耐受性，其pCR率约为其他研究EC→TH新辅助治疗tpCR率的两倍。提示小分子TKI吡咯替尼联合曲妥珠单抗新辅助治疗可能具有较好的应用前景。

从既往曲妥珠单抗+帕妥珠单抗新辅助KRISTINE和BERENICE研究来看，KRISTINE和BERENICE研究曲帕双靶的tpCR率分别为55.7%和60.7%，而本研究P+EC-TH方案在II-III期患者中的tpCR率可高达75%，且也发现P+EC-TH方案具有快速缩瘤的效果，4周期和8周期治疗结束时的ORR分别可达75%和100%，同时吡咯替尼联合蒽环类药物使用并未增加心脏毒性的风险，因此本研究方案可能具有潜在优势。由于本研究样本量较小，入组患者的临床病理特征可能对后续结果存在影响，所以期待后续大样本量的研究来进一步验证。另外高pCR率是否带来较好的远期生存，CALGB 40601研究显示，中位随访83个月，小分子TKI拉帕替尼＋曲妥珠单抗+紫杉醇与单纯曲妥珠单抗+紫杉醇新辅助治疗相比，可显著降低HER2阳性早期（II和III期）乳腺癌患者的复发风险(HR：0.32，95% CI：0.14～0.71，P=0.005)和死亡风险(HR：0.34，95% CI：0.12～0.94，P=0.037)，因此本研究的长期随访也值得进一步期待。