编者按：中国医学科学院血液病医院成立60周年系列庆祝活动于2017年4月8~9日在天津市隆重召开，而首届青年医师论坛作为该庆祝活动的开篇也吸引了众多的关注。会上，来自全国各大医院血液科的青年医师分享交流，更有各领域的学术大咖莅临指导，现场氛围分外活跃。4月8日的淋巴瘤/骨髓瘤专场后，本刊现场组织了由中国医学科学院血液病医院淋巴瘤诊疗中心主任邱录贵教授主持，中国医学科学院血液病医院邹德慧教授、安刚教授、郝牧教授，以及浙江医科大学第一附属医院何劲松教授、上海长征医院杜鹃教授共同参与的青年专家圆桌会活动。各位专家围绕多发性骨髓瘤（MM）临床及基础研究进展，分别就各自专长的研究领域进行了分享，并围绕临床上最关心的问题进行了讨论。

 

 

邱录贵教授首先对刚结束的青年论坛淋巴瘤/骨髓瘤专场进行了简短的归纳和总结。MM该疾病在近15年以来取得了飞速的发展，由于自体造血干细胞移植以及新药的使用，使得MM的中位生存期从原来的2-3年延长到了现在的5-7年。结合临床经验，使用沙利度胺治疗的MM患者中位生存期已经达到了5年，而用硼替佐米治疗的患者中位生存期则达到了6-7年，其中一部分进行了自体造血干细胞移植的年轻患者中位生存期甚至达到10年。

 

邱教授指出MM治疗中仍存在的一个困境，就是存在疾病的进展反复，这与MM的生物学本质相关。MM的首要生物学本质，是基因组上高度的遗传不稳定性。在MM的发生发展过程中，存在一系列的遗传学事件，疾病的不同阶段伴随着克隆的高度异质性，最终可能导致耐药的发生。MM第二个生物学本质，是疾病的发生发展与骨髓微环境高度依赖。MM细胞与微环境通过各种间接或者直接的接触相互作用恶性循环，促使MM细胞增殖、耐药，影响正常造血，并造成多发性骨髓瘤骨病。因此，进一步研究MM的发生发展机制需要从这两个生物学本质着手，加速对MM的理解。从治疗的角度，也需要我们不但继续靶向MM细胞本身，同时靶向骨髓微环境，最终抑制肿瘤生长并克服耐药，改善造血功能、修复骨病，最终达到治愈MM的目的。

 

 

何劲松教授概述了MM微环境诱导肿瘤细胞免疫逃逸的分子基础。在肿瘤的发生发展过程中不仅肿瘤细胞本身发生了变化，而且肿瘤细胞会营造一个适宜于肿瘤生存的微环境，这通常被认为是由炎症状态下免疫介导的。在肿瘤的发生发展过程中，目前认为主要经历了3个步骤：首先是免疫清除，在肿瘤细胞的肿瘤抗原能够刺激机体的免疫系统活化T细胞等免疫细胞，到肿瘤的部位清除肿瘤细胞；如果肿瘤细胞不能被有效的清除，那么将会启动一个平衡的阶段，在这个阶段中临床可能毫无征象，而此期间肿瘤细胞会经历一个免疫编辑的过程，肿瘤细胞降低自身肿瘤抗原的表达，诱导炎症免疫环境，从而抑制机体的免疫应答作用；最后，肿瘤发生免疫逃逸。在这个过程中临床上通常可以检查出疾病状态，随着我们深入对免疫逃逸的认识，也发展出了一系列具有针对性的免疫治疗系统，免疫调节剂如来那度胺、沙利度胺等，单克隆抗体如CD38单抗，已经获得非常好的临床效果。相信我们在不断加深对免疫微环境的认识后，临床上针对MM的治疗会不断进步，而免疫治疗也将在MM治疗中发挥其最大的效应。

 

安刚教授表示，内因（染色体的高度不稳定）和外因（对微环境的高度依赖）相互作用是造成MM非常难以治愈的重要原因。MM的遗传学改变对于MM的发生发展是非常重要的。在MM的发生时就存在主要分为两类的遗传学异常，一类是超二倍体异常，另一类是非超二倍体异常。非超二倍体异常主要表现成IgH的异位，主要包括t（4；14）、t（11；14）、t（6；14）、t（14；20）等等，这些异位的预后意义不尽相同，成为MM非常重要的预后因素。另外在MM疾病进展的过程中，仍会获得新的遗传学异常，我们称之为继发性遗传学异常；比较典型的继发性遗传学异常包括染色体1q21改变和17p的缺失，当发生这种继发性遗传学异常的时候，患者的生存期明显缩短，尤其是17p缺失的患者，且目前没有办法克服这种不良的预后因素。

 

因此，在诊断MM之前一定要进行遗传学检测，因为遗传学检测对于判断预后以及治疗选择都是十分重要的。针对MM这类疾病的FISH检测有它自身的特点，即必须进行浆细胞分选，因其能够明显降低假阳性率。MM遗传学改变的另外一个层次，就是治疗过程中的克隆演变；在初诊MM患者体内一定存在着不止一个克隆，这些肿瘤克隆有的大、有的小，有的对化疗敏感，有的对化疗不敏感。在治疗的过程中这些克隆本身会发生一定的改变，甚至会出现一个完全新的克隆，这是MM难以治愈的一个非常重要的原因，所以未来MM的治疗还是任重道远。

 

邱录贵教授团队最近通过多色FISH的手段这一非常简便实用的方法研究患者的克隆演变，通过对将近80例MM患者进行多色FISH检测，发现大部分的MM患者在治疗的过程中发生了克隆演变，同时发现克隆演变的发生与患者的长期生存密切相关，克隆稳定的患者生存期较长，而发生克隆演变的患者生存期则明显缩短，尤其是复发进展后的二次无进展生存明显缩短。当病情发生线性进展，即疾病的发展过程中出现了新的遗传学异常，这种新出现的克隆往往都是耐药的。这提示在未来的治疗决策中，我们可能需要去分析患者的克隆结构，在复发进展时也需要根据患者的克隆结构来调整治疗策略。

 

 

在不断有新药问世的今天，杜鹃教授提到几乎所有的MM患者都将不可避免地经历复发或是难治的阶段，这也是目前我们治疗MM所遇到的最为棘手的问题。很多患者在复发时状况复杂，我们需要根据患者既往接受治疗的效果、相关副作用以及细胞遗传学特征进行综合评判。目前，针对复发难治MM我们遵循的理念就是多药的联合应用。最早的联合治疗的概念出现是在十几年前，当来那度胺和硼替佐米刚刚问世的时候，这两药在体外细胞研究中已经证明了两药联合使用的疗效远远大于单药的使用；当硼替佐米第二代、第三代，新的免疫调节剂如沙利度胺、来那度胺、泊马度胺等药物不断问世，这些药物根据药物作用机制进行不同的组合，对于复发难治MM患者会有更合适的选择。2015~2016年在新英格兰医学杂志和柳叶刀杂志上对于联合新药治疗MM的临床研究报道，包括卡非佐米联合来那度胺、地塞米松，艾沙佐米联合来那度胺、地塞米松，以及单克隆抗体、HDAC抑制剂帕比司他联合来那度胺等一系列报道均显示，基于新药的的联合应用无论是有效率还是无进展生存（PFS）较既往都有明显的提高.

 

除此之外，免疫治疗也是目前针对MM治疗的一个趋势，包括单抗治疗、CAR-T治疗以及疫苗的治疗。在所有的免疫治疗中，杜鹃教授认为单抗治疗具有极大应用前景的，例如非常经典的CD38单抗目前已经正式被批准用于复发难治患者的治疗，既往的研究结果显示CD38单抗单药，以及联合基于硼替佐米、地塞米松，或者单抗联合免疫调节剂的这多种用药方案，相比对照组来讲都要明显的治疗优势。2017年2月JCO杂志发表的一篇文章指出，从目前国际上比较著名临床试验中挑选了17个RCT的研究，通过不同药物组合治疗方案的研究分析，单抗联合来那度胺对于复发难治的MM患者来说，是一个非常具有优势的选择。

 

目前是一个新药迭起的年代，新药对于复发难治患者的副作用和疗效都远远优于传统药物。对于我国的患者利好的一个消息是，关于卡非佐米、泊马度胺的多中心临床试验即将启动，包括CAR-T治疗，我们中心已经通过伦理委员会的批准并即将开展这方面的治疗。相信更多的新药和免疫治疗会给更多的复发难治MM患者带来新的希望。

 

 

邹德慧教授认为MM近10年来主要提高疗效的两大治疗进展，一是上世纪80年代开始、90年代成熟的自体造血干细胞移植，另一个进展从1999年以来不断出现的新药进一步提高了MM的总体疗效。特别是2014-2016年以来，大批量的新药获得批准上市使得我们进入了新兴药时代。对于年轻合适的患者来说，自体造血干细胞移植仍然是最主要的不可缺少的标准治疗手段。从登记人数上来讲，欧美发达国家中MM和非霍奇金淋巴瘤是移植的主要人群，其中自体造血干细胞移植仍然是主要治疗手段，在目前的中国由于认识不足等多方面原因，接受自体造血干细胞移植的MM患者人数还远远达不到国外水平，很多患者没有办法接受此种治疗。近年来，国外的多宗大规模前瞻性随机对照研究，非常明确地证实，即使在新药不断出现的今天，对于年轻合适的患者进行自体造血干细胞移植，患者获得延长无进展生存的疗效提高是毋庸置疑的，且其中有部分研究提示自体造血干细胞移植能够提高总体生存率。也就是说我们可以通过这一短期、安全的治疗手段使患者获得一个比较明显延长的无进展生存时间，且保持较高的生存质量使很多患者获益。

 

当然必须承认，即便是在进行自体造血干细胞移植的普及后，MM仍然是目前为止一种不可以治愈的疾病。对于细胞遗传学异常、乳酸脱氢酶、ISS评分以及髓外病灶等多种因素下被评价为高危的患者预后仍然不理想，所以目前我们仍然期待新药等更多的治疗方式联合自体造血干细胞移植以提高年轻适合患者的更进一步缓解甚至有可能是达到治愈水平。既往研究表明，对于高危MM患者进行异基因造血干细胞移植的风险仍然很大，治疗相关死亡率很高，所以移植在这部分患者中并没有合适的应用；随着移植体系的不断完善，大大降低了移植本身相关的风险，所以异基因造血干细胞移植对于高危患者的治疗效果还需要大家进行重新认识和评价，虽然其并非是首选的治疗方式，但是异基因造血干细胞移植还是能使一部分患者获益的，异基因造血干细胞移植也许可以使一部分药物治疗和自体造血干细胞移植不能获益的高危患者获得比较理想的远期疗效。总而言之，自体造血干细胞移植目前仍然是对于年轻合适的MM患者的标准的一线治疗方法，希望更多同道能加深对此的认识，以使更多患者获得比较理想的治疗效果。

 

 

邱录贵教授在最后总结发言中表示，MM的治疗进展离不开基础研究，它可以加深我们对疾病临床应用的认识。

 

郝牧研究员就转化医学研究发表了观点，认为对肿瘤的生物学行为以及背后机制的阐释有利于疾病治疗和新药的开发。我中心实验室非常关注MM临床以及基础研究，努力将临床上发现的问题延伸到实验室研究中去。例如，贫血以及骨病在MM中是非常常见的临床症状并影响了患者的生存质量和生存时间，临床药物对于有些患者能够起效而对另外一些患者则没有疗效，这些临床问题是有待于基础研究解决的。基础研究在现阶段可能还无法看到实际的效果，但是没有基础研究，临床治疗将无法得以改善。

 

目前邱录贵教授团队实验室研究的重点主要围绕着细胞遗传学异常、克隆演变、表观遗传学、骨髓微环境、骨髓瘤耐药及骨病的发生机制进行研究。他们今年的最新研究发现，自体不稳定的关键基因可能对MM发生发展以及骨髓微环境造成重要的影响。该研究内容获得了国家自然科学基金重点项目支持。他们团队目标是通过多方位的研究为将来获得理想的治疗方式，即同时靶向肿瘤细胞和肿瘤微环境建立一个实验和理论的基础。