Blinatumomab， 一种双特异性单链抗体，55KDa小分子基因工程复合物，通过2个SCFv链分别特异性结合CD19阳性B细胞和CD3阳性T细胞，不依赖共刺激信号激活T细胞并贴近CD19阳性B细胞，促使其溶解。基于前期单臂Ⅱ期临床研究的结果（JCO，2014.32:4134；Lancent Oncol，2015.16:57），美国FDA和欧盟已批准blinatumomab用于治疗Ph–的复发/难治BCP-ALL 。该研究是第一个Ⅲ期、对照研究，进一步证实blinatumomab较SOC化疗提高了该类患者的OS。

 

　　该研究纳入405例难治/复发 BCP-ALL患者，按2:1的比例随机入组接受blinatumomab （n=271）或基础方案（SOC）化疗（n=134）。根据年龄、入组前是否接受过挽救治疗和异基因造血干细胞移植（alloSCT）进行分层。Blinatumomab治疗6周为1周期，包括4周给药时间（第1疗程的第1周9 μg/天，之后28 μg/天，持续输注）和2周间歇；每剂blinatumomab前给予地塞米松（dexamethasone）预防细胞因子释放综合征（CRS）。2个疗程诱导治疗后获得缓解的患者可持续应用至复发。

 

 

　　结果显示，blinatumomab组和SOC化疗组各有2%和19%的候选者最终未接受试验设计治疗。两组患者的主要基线特征，如中位年龄（均为37岁）、中位原始细胞比例（80%、79%）、入组前接受挽救治疗（56%、52%）和接受过alloSCT（35%、34%）相当。主要研究终点中位OS在blinatumomab组和SOC组分别为7.8个月和4.0个月（HR=0.71，P=0.0183）；各亚组分析（年龄、入组前是否接受挽救治疗和alloSCT治疗）blinatumomab组均优于SOC组。治疗反应率方面，blinatumomab组也优于SOC组，包括完全缓解率（CR，39% vs. 19%，P<0.001）和CR+部分或不完全血液学恢复的CR（CR/CRh/Cri，46% vs. 28%，P=0.001）。373例患者接受了≥1个剂量的blinatumomab（n=266）或 SOC（n=107，47例FLAG±anthracycline，19例HiDAC-based，22 例高剂量MTX-based，和19例 clofarabine-based）；上述两组中分别有57%和25%的患者接受至少2疗程治疗。安全性方面两组相当，blinatumomab组的不良反应（AEs）与先前的研究报道一致。基于这些结果，独立的数据监测委员会（DMC）已建议提前终止该研究。

 

　　CD19普遍表达于从早期前B细胞到分化B细胞的表面。针对于CD19阳性BCP-ALL的免疫治疗，blinatumomab和CAR-T细胞治疗的激活途径相似；两者均具有优、缺点。Blinatumomab为小分子复合物，缺乏恒定的Fc结构域（使抗体在体内稳定保留），半衰期短于2个小时，因而需要持续输注，给治疗带来不便。同时，虽然不依赖共刺激信号激活T细胞，但其T细胞激活和免疫杀伤效应低于CAR-T细胞治疗。先前Ⅱ期和该Ⅲ期研究结果显示其治疗复发/难治病例，CR率43%~49%，但中位OS仍不理想（6.1~9.8个月）。CAR-T细胞能够在体内增殖、扩增，通过共刺激因子增强T细胞激活和免疫杀伤效应；与抗体药物相比，CAR-T明显表现出对肿瘤细胞更强的靶向性和杀伤力。临床试验结果显示，对难治/复发BCP-ALL的缓解率接近90%（包括blinatumomab治疗失败的患者），获得分子学缓解的患者可获得长期生存；然而其不良反应特别是CRS更加明显。

 

　　而另一方面，blinatumomab作为药物，其可以标准化、批量式制备生产，生产工艺和流程较CAR-T细胞容易，能够及时、快捷应用于患者。因此，二者可作用互补，根据情况选择用于复发/难治病例。

 

 

　　近几年，BCP-ALL的免疫治疗获得了巨大的进展。然而，免疫治疗时机是影响疗效和毒性的重要因素。Topp等将blinatumomab用于治疗一线化疗后MRD阳性的患者，取得了令人鼓舞的结果；80%的患者获得CR，61%的患者33个月时仍无复发生存（RFS）。在今年刚刚结束的ASCO年会上，来自美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心Park等的I期临床试验结果同样显示，19-28z CAR-T细胞治疗成人复发/难治B-ALL疗效显著；肿瘤细胞负荷小的患者治疗毒性低而长期生存更佳。支持在将来我们尝试免疫治疗应用于ALL治疗的相对早期阶段如早期复发，甚至一线治疗时期；拓展这些免疫治疗的应用和提高其疗效。

 

　　原文链接：Blinatumomab Improved Overall Survival in Patients with Relapsed or Refractory Philadelphia Negative B-Cell Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia in a Randomized， Open-Label Phase 3 Studies (Tower). EHA21 Abstract: S149.

 

　　专家简介：

 

 

　　邹德慧，主任医师、中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）淋巴瘤诊疗中心二病区主任，中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员、中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会细胞治疗学组委员、天津抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员。主要从事恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、急/慢性淋巴细胞白血病等淋巴系统肿瘤的精确诊断、基于预后分层的整体治疗和相关基础研究。在国内外重要专业杂志上发表论著近100篇，其中在包括Blood、Leukemia、Clinical Cancer Research、Oncotarget、BBMT、BMT等国际主流 SCI 杂志发表论文近30篇。