胃癌是全球第三大癌症相关死亡疾病，而中国胃癌的发病率极高，占全世界总病例的近一半。近期中国李进教授及其研究团队报告了多靶点酪氨酸激酶抑制剂，同时靶向血管内皮细胞生长因子受体2（VEGFR2）激酶的靶向药物阿帕替尼在化疗难治性胃癌中的阳性结果。虽然没有观察到疾病缓解，但主要研究终点中位总生存率提高了1.8个月，同时短期死亡风险下降了30％。这项研究结果使得胃癌最近临床试验所取得的生存获益又有了轻度改善。那么当前我们该如何推动VEGF靶向疗法在胃癌治疗中的进展呢？我们又该如何看待该研究成果在近期胃癌领域研究中的意义呢？

　　鉴于VEGF通路在肿瘤生长，侵袭和转移中所发挥的关键作用，在靶向治疗药物的舞台上，靶向VEGF通路的药物开发较早，且受到了持续关注。尽管贝伐单抗联合化疗用于胃癌的一线治疗取得了失败，最近有研究表明靶向VEGF疗法在胃癌的后线治疗中取得了阳性结果。 Ramucirumab能够阻断配体结合到VEGFR2受体，单药用于胃癌的二线治疗取得了一定的生存获益（1.4个月），二线联合紫杉醇生存期提高了2.2个月，这些早期研究结果与现在报道的apatinib的结果一致，并且在某些小型类似试验中同样获得了生存的改善，这些都为VEGF通路是一个较为可行的治疗靶标这一假设提供了证据。

　　关于靶向VEGFR2酪氨酸激酶或其受体本身到底孰优孰劣仍需要ramucirumab和阿帕替尼早期研究结果来回答。一项正在进行的III期临床研究正在评估ramucirumab一线联合卡培他滨+顺铂化疗治疗转移性食管癌的疗效。除了联合化疗外，血管内皮生长因子靶向药物也将尝试与其他靶向药物联合，鉴于其能够潜在调节肿瘤微环境，并通过信号交联与免疫调节药物和其它受体相关的酪氨酸激酶存在相互作用。VEGF靶向药物用于维持治疗，无论是与化疗序贯或结合使用是否有疗效，将是一个重要的研究方向。然而，最近报道的血管内皮生长因子靶向治疗结合辅助围手术期化疗及胃癌切除术取得了阴性结果： ST03试验中，1000例英国病人中贝伐单抗加入围手术期化疗没有获得任何生存获益。因为目前没有生物标志物以确定能够更受益于VEGF靶向药物的患者，该大型试验的阴性结果对于血管内皮生长因子靶向药物作为辅助治疗的一部分将是一大打击。

　　正如曲妥珠单抗在人表皮生长因子受体2（HER-2）高表达的胃癌患者中所取得的阳性结果所证明的那样，只有通过生物标志物缩小可能受益的患者人群，靶向治疗药物才能观察到明显的获益。而对于那些没有经过生物标记物筛选的患者，近期靶向大型表皮生长因子受体的随机试验证实，该靶向药物未能提高一线化疗的疗效，反而增加了毒副作用。然而，预测能够筛选最能从靶向治疗中获益人群的生物标志物的尝试也失败了。随着近期MET通路抑制剂无论是在免疫组化和基因扩增筛选人群中的失败经验告诉我们，即便这些药物在早期先I / II期临床试验中获得较为理想的结果，仍需要开展大型临床试验对于生物标志物和新疗法进行验证。

　　癌症基因组图谱研究中食管癌的结果为患者今后的试验设计提供了一个分层思路，同样地，我们也可以回顾性分析已经完成的临床试验以评估分子分层对于胃癌的影响。某些如靶向受体相关的酪氨酸激酶通路基因扩增率较高，高PIK3CA激酶突变率，微卫星不稳定性，以及程序性死亡配体1和2过表达的亚型，更有可能从特征性靶向治疗和免疫治疗中获益。

　　阿帕替尼和ramucirumab等药物所实现轻度生存获益还需要进行成本效益分析进行评估，药物regorafenib近期在顽固性结肠癌中的成本分析表示，新疗法带来的获益可能存在潜在不可接受的代价。另外，在后线研究中，考虑到生存期较短，生存的获益是基于有统计学意义的风险比，然而他们是否真的有临床意义呢？

　　最近的几项临床试验结果将改变食管肿瘤未来研究的方向，无论是在晚期疾病中还是作为辅助治疗的背景下。在转移性疾病中，两药方案作为首选一线化疗获得越来越多的支持；去年在JCO发表的法国一项多中心研究质疑蒽环类三药方案的疗效是否由于两药方案FOLFIRI（氟尿嘧啶，亚叶酸，和伊立替康）。英国胃癌化疗的基本方案ECX（表柔比星，顺铂，和卡培他滨）和EOX（表阿霉素，奥沙利铂，和卡培他滨与最近也证明了联合靶向表皮生长因子受体或MET通路疗效不佳。在食管癌症最近的试验中也未能证实表柔比星加入以氟化嘧啶为基础的辅助化疗以及延长化疗持续时间超出6-12周能够带来生存获益。然而不可否认的是，使用毒性较小的方案或缩短治疗持续时间，将增加新药联合全身化疗的机会，并且有可能允许在辅助治疗的早期阶段引入新的治疗策略。

原文链接

Targeting the Vascular Endothelial Growth Factor

Pathway in Gastric Cancer: A Hit or a Miss

Journal of Clinical Oncology， Vol 34， No 13 (May 1)， 2016: pp 1431-1432