基因编程技术广泛应用于CAR-T细胞治疗

　　伦敦Great Ormond Street医院研究人员采用Cellectis公司的技术，用“基因编程”后的CD19 CAR-T细胞（UCART19）治疗儿童复发ALL。他们用TALEN基因编辑技术，用敲除TCR-alpha基因（可降低GVHD）、CD52基因（使细胞对alemtuzumab耐药）、RQR8（自杀基因，可增加细胞对rituximab的敏感性）的细胞进行免疫治疗。这是人类首次应用基因编程的CAR-T细胞用于进行治疗首次报道。

　　今年早些时候，诺华制药公司报道了其在美国加利福尼亚Caribou Biosciences公司用CRISPR-Cas9基因编程技术进行细胞治疗；Rapoport博士在Nature Medicine杂志报道用NY-ESO-1 TCR 基因工程的CAR-T细胞治疗多发性骨髓瘤，16/20（80%）的患者有效。美国NCI/NIH的Syed Abbas Ali教授报道了以B细胞成熟抗原为靶点的嵌合抗原受体T细胞（BCMA CAR-T）治疗多发性骨髓瘤（MM）的结果，11例患者接受不同剂量的BCMA-CAR-T细胞治疗治疗，4例有效，7例疾病稳定。疗效及副反应均与输注细胞数量有关。

　　修饰性CAR-T细胞治疗多发性骨髓瘤，初步研究结果显示疗效值得期待

　　在本届ASH年会上，美国国家癌症研究所（NCI/NIH）医学肿瘤科Syed Abbas Ali教授（第一作者）及试验性移植免疫科James N. Kochenderfer（通讯作者）等共同参与完成一项I期临床试验，结果显示以B细胞成熟抗原为靶点的嵌合抗原受体T细胞治疗可以诱导多发性骨髓瘤缓解。该研究被评为ASH年度最具影响力的临床研究之一（Late-Breaking Abstracts，大会摘要号：LAB-1）。

　　近年来新药的应用极大改善了多发性骨髓瘤的治疗现状，但是晚期疾病进展、耐药以及复发等难题仍然亟待解决。

　　B细胞成熟抗原（BCMA）是表达于正常浆细胞和恶性浆细胞表面的一种蛋白。研究人员以γ逆转录病毒为载体修饰患者T细胞，使抗BCMA抗体的单链可变区片段（即CD28）与患者T细胞CD3-ζ活化域相互作用，再将表达BCMA嵌合抗原受体的T细胞（即BCMA CAR-T）回输到患者体内，结果显示BCMA-CAR-T细胞可以诱导多发性骨髓瘤的缓解。

　　本研究结果表明，BCMA-CAR-T细胞治疗具有较强的抗骨髓瘤作用。这提示我们BCMA可以作为CAR-T的靶点之一用于多发性骨髓瘤的细胞免疫治疗。

　　CAR-T细胞治疗还有哪些期待？

　　2015ASH年会上将开设CAR-T细胞治疗恶性血液病的专场，邀请该领域国际领先的3位著名专家进行专题报告，包括德国慕尼黑科技大学Dirk Busch教授关于“CAR-T细胞用于过继免疫治疗的选择”；美国纽约Memorial Sloan Kettering 癌症中心Michel Sadelain教授关于“从T细胞工程到CAR-T细胞治疗：进展与展望”；以及美国国家癌症研究所（NCI）Crystal Mackall教授报告“CAR-T细胞在B细胞恶性疾病及移植的研究进展”。

　　本次会议大约有100篇关于CAR的研究报道。美国佛罗里达儿童医院Stephan Grupp博士用CTL019治疗53例儿童及年轻ALL患者，其中94%获得CR。随访中20例患者出现复发，其中13例复发患者的原始细胞CD19阴性，表明他们具有共同的耐药机制。美国宾夕法尼亚大学Stephen Schuster报道了用CTL019治疗淋巴瘤的结果，他同时还报道了首次用人源化的抗CD19CAR-T细胞（CTL119）治疗1例对鼠源CD19 CAR-T细胞治疗后耐药的ALL患者获得缓解。来自美国NCI的Jennifer Brudno博士报道了异基因HSCT后用异基因CAR-T治疗的结果，8/20患者获得缓解，其中6例CR，2例PR。同时，美国MD Andersen 癌症中心也报道了用供体来源的CAR-T抢先治疗异基因HSCT的结果。来自Memorial Sloan Kettering癌症中心的Jae Park博士报道了用19-28z CAR-T细胞治疗44例ALL的结果，发现治疗后的MRD可以预测总体生存（OS）：MRD- CR组为76% vs. MRD+ CR组为14%。来自美国西雅图Fred Hutchinson癌症研究中心的Cameron Turtle博士用CD19 CAR-T细胞治疗NHL的结果，与单用环磷酰胺相比，氟达拉滨+环磷酰胺后用CAR-T治疗有更高的缓解率。

　　陈文明教授最后特别提醒说，目前还有很多临床前研究值得关注。如果希望关注CAR-T治疗的最新进展，可以关注2015年的最后一期的The Cancer Journal杂志。

　　专家简介：

　　陈文明，教授，博士生导师，首都医科大学血液病学系主任，首都医科大学附属北京朝阳医院血液与肿瘤科主任，北京市多发性骨髓瘤医疗研究中心主任、检验科主任，中国抗癌协会血液肿瘤分会委员，中华医学会北京分会血液学会委员，中国免疫学会血液专业委员会委员，国际多发性骨髓瘤工作组专家成员。主要研究方向为多发性骨髓瘤基础与临床，开展了针对多发性骨髓瘤的早期诊断和治疗的研究，主要包括：化疗、造血干细胞移植、免疫治疗、抗血管新生治疗和骨病的治疗等。目前担任《中华内科杂志》、《中华血液学杂志》等多种核心期刊审稿专家。