编者按：第46届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）于当地时间2023年12月5日至9日在美国得克萨斯州圣安东尼奥举行。复旦大学附属肿瘤医院福建医院（福建省肿瘤医院）乳腺肿瘤学科带头人/乳腺肿瘤诊治中心执行主任宋传贵教授团队多项研究成果于会上进行展示，本文特进行介绍。

 

 

 

研究背景：与其他管腔乳腺癌患者相比，三阳性乳腺癌（TPBC）患者的肿瘤负荷更大，且好发淋巴结和远处转移。此外，不管联合或不联合抗HER2靶向治疗，单纯HER2阳性乳腺癌的新辅助化疗（NACT）的病理完全缓解（pCR）发生率都明显高于TPBC。然而，关于TPBC预后和新辅助治疗反应的预测生物标志物的研究仍然很少。

 

研究方法：利用CRISPR-Cas9技术获取增殖必需基因（PEG），并纳入多个TPBC患者队列。为了开发TPBC-PEG特征，我们应用了Cox回归和Lasso回归分析，并对获得的基因集进行功能富集分析。采用实时荧光定量PCR（RT-qPCR）和基于临床样本的免疫组化技术，探讨候选基因与新辅助化疗敏感性的关系。

 

研究结果：在900个TPBC-PEGs中，437个在TPBC与正常组织中表达差异显著。我们鉴定了三个预后相关的PEG（ACTL6A、CCT2和TARS），并用它们来构建PEG特征。与PEG特征评分低的患者相比，PEG特征评分高的患者表现出更差的总生存期和更低的NACT敏感性。PEG预后模型的诊断AUC值为0.789，1年、3年和5年生存期的AUC值分别为0.899、0.846和0.850。RT-qPCR结果显示，在对NACT耐药的患者中，ACTL6A和CCT2表达显著上调。免疫组化结果显示，ACTL6A蛋白在NACT耐药和高肿瘤负荷的患者中高表达。

 

研究结论：本研究构建的PEG预后模型可以预测TPBC的生存结局。此外，ACTL6A表达水平与NACT反应相关，可作为预测TPBC患者预后和药敏性的潜在生物标志物。

 

 

研究背景：迄今为止，HER2阳性乳腺癌（HPBC）的免疫治疗尚未取得重大突破。本研究旨在建立一个有助于预测HPBC患者预后和治疗疗效的免疫相关基因的风险预测模型，同时寻找潜在的免疫治疗靶点。

 

研究方法：我们利用TCGA数据库的HPBC数据作为训练集，将癌和癌旁组织的差异表达基因，与Immuport数据库和InnateDB数据库来源的免疫相关基因进行交互，将得到的免疫相关基因HIRG（HPBC）进行加权基因共表达网络分析（WGCNA），以获得hub gene。我们采用Lasso/Cox回归分析结合临床资料将hub gene构建免疫相关基因风险评分模型。随后利用多个GSE数据集进行验证。同时我们利用多个中心样本将此预后模型进行HPBC曲妥珠单抗疗效的预测，并利用IMvigor210数据集进行免疫治疗的预测，同时还探索高低危人群与免疫检查点的关系。此外，我们利用多种免疫评分算法（包括ssGSEA，ESTIMATE，TIMER，CIBERSORT，MCPCounter，xCell，EPIC和quanTIseq）将高低风险组进行免疫浸润水平分析。最后将该风险分数与临床因素（患者年龄和肿瘤分期）构建联合模型和列线图。

 

研究结果：从训练集中筛选出7929个差异表达基因，与免疫相关基因取交集后得到704个HIRG。经过WGCNA分析后，我们选取与临床相关性最高的蓝色模块中的11个基因作为hub基因。而这些hub基因主要富集在肿瘤活性通路和免疫生理过程。采用Lasso/Cox回归分析，我们确定了3个免疫相关基因作为关键的预后基因并构建了预后模型。生存分析显示，低危组的预后较高危组好（P=0.004）。ROC曲线结果表明，该模型对HPBC患者1、3、5年生存率的预测具有较高的可靠性，尤其是对远期生存率的预测。此外，在T2-T4亚组，N1-N3亚组，ER阴性、PR阴性亚组中均可有效鉴别预后较差的患者。多个中心数据提示，曲妥珠单抗治疗耐药的HPBC患者的风险分数相较于治疗敏感的患者更高。免疫相关分析结果显示，相较于高危组，低危人群中PDCD1，CTLA4，TIGIT的表达水平和免疫细胞浸润水平明显升高。联合模型相较于单纯的临床因素模型或者多基因模型显示出更佳的预后预测准确性（1年AUC=0.910；3年AUC=0.832；5年AUC=0.882）。

 

研究结论：本研究中的基于免疫基因的风险特征和联合预后模型可能有望在临床上用于预测HPBC患者的预后和治疗疗效。

 

 

研究背景：保乳手术作为乳腺癌局部治疗中的重要手段，能够帮助患者术后更快地恢复并回归原有角色。可手术切除的局部晚期乳腺癌中，非炎性皮肤受累的乳腺癌（T4b）目前相关研究有限。分期为T4b并不意味着肿瘤更大，且包含部分小肿瘤和小范围皮肤受累的患者。因此，其特征和手术策略可能与其他局部晚期乳腺癌不同。值得重新评估保乳手术的可行性。

研究设计：这项回顾性队列研究纳入了SEER数据库中1998-2019年诊断为T4b乳腺癌的患者。计算了每位患者的倾向评分以平衡BCS+RT组和全乳切除+RT组之间的偏倚。该计算基于单变量和多变量Cox比例风险模型对影响预后因素的预先评估。在此基础上，进行了两种使用倾向得分的匹配，包括倾向得分匹配（PSM）和逆概率加权（IPTW）。研究主要终点是乳腺癌特异性生存（BCSS），次要终点是总生存（OS）。

 

研究结果：在符合标准的4680名患者中，588名患者接受了BCS+RT，4092名患者接受了全乳切除+RT。在PSM队列中，BCS+RT改善了BCSS（HR 0.67；95%CI：0.53～0.85；P=0.001）和OS（HR 0.72；95%CI：0.59～0.88；P=0.001）。IPTW匹配后的分析证实了这一结果（BCSS：HR 0.672；OS：HR 0.722）。进一步亚组分析显示，年龄小于70岁、组织学Ⅰ～Ⅱ级、肿瘤≤3cm、激素受体阳性或既往接受过化疗的患者更有可能从保乳中受益（P<0.05）。

 

研究结论：保乳手术在T4b患者中的使用是可以接受的，尤其是在具有良好临床病理特征的患者中如年龄小于70岁、组织学Ⅰ～Ⅱ级、肿瘤≤3cm、激素受体阳性或既往接受过化疗。目前，SEER数据库中关于T4b肿瘤的相关信息有限，且缺乏局部复发的数据，因此保乳手术对T4b乳腺癌患者的治疗效果应在更多前瞻性随机对照临床试验中得到证实。

 

 

研究目的：新辅助化疗（NCT）是可手术三阴性乳腺癌（TNBC）的标准治疗方法，但它可能带来的潜在风险也应引起注意。NCT的适应症是否适用于cT1cN0M0的三阴性乳腺癌人群？我们进行了一项回顾性研究，比较了接受NCT和辅助化疗（ACT）的小肿瘤TNBC患者的长期生存情况。

 

研究方法：对于这项倾向性匹配分析，我们使用了SEER数据库的数据。我们纳入了2016年至2017年被诊断为cT1c-T2 N0-N1的三阴性乳腺癌患者，其中1183例接受NCT和2550例接受ACT。倾向性评分匹配被用来减少基线特征偏差。基于Cox比例风险回归模型，我们计算了带有95%置信区间（CI）的风险比（HR）。

 

研究结果：在匹配患者的多变量分析中，NCT与ACT相比，在T1c-2N0-1M0的TNBC患者中并没有显著的生存优势。按T分期和N分期分层分析显示，NCT主要在N1分期患者中呈现出生存优势。进一步的研究发现，NCT并没有改善cT1cN0M0三阴性乳腺癌患者的乳腺癌特定生存率（HR 0.472；95%CI：0.135～1.647；P=0.239）和总生存率（HR 0.392；95%CI：0.147～1.047；P=0.062）。然而，对于T2N1M0 TNBC患者，它与改善总生存率相关（HR 1.951；95%CI：1.003～3.797；P=0.049）。

 

研究结论：在我们的研究中，我们并未发现NCT在Ⅰ期和Ⅱa期患者中带来的任何益处，但在T1cN0M0群体中甚至出现了更不利的结果。因此，是否应将NCT的适应症扩展至T1cN0M0仍需谨慎考虑。

 

 

研究背景：随着靶向药物的迅猛发展，各种药物及他们之间的组合众多，使得人表皮生长因子受体2（HER2）阳性进展期乳腺癌（ABC）的一线治疗方案种类繁多，需要一个全面的评估来为临床决策提供信息，以便进行个体化的治疗。在本研究中，我们利用贝叶斯网络荟萃分析（NMA）来比较不同干预措施的疗效和安全性。

 

研究方法：我们系统地检索了从建库到2023年6月1日在Pubmed、Embase、Cochrane图书馆和SABCS、ASCO、ESMO在线摘要中的相关随机对照试验（RCTs）。进行NMA以计算和分析无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和3级或更高级别的不良事件（≥3 AEs）。

 

研究结果：共检索到10313篇文献，最终纳入28项RCTs，共计11680例患者。在PFS和ORR方面，曲妥珠单抗联合酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）优于曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗（PFS，HR 0.54，95%CI：0.40～0.72）。若仅使用曲妥珠单抗，在PFS上联合化疗优于单药化疗。添加蒽环类药物并不会产生额外的获益(HR 0.84，95%CI：0.62～1.14)。对于激素受体阳性HER2阳性的患者，单药化疗联合双靶及内分泌治疗比单药化疗联合双靶治疗有更好的获益。PFS和≥3 AEs的综合分析表明，单药化疗联合双靶治疗仍具有最佳的疗效和最好的安全性，其次为T-DM1。

 

研究结论：PFS和≥3 AEs的综合分析表明，单药化疗联合双靶治疗仍然是所有进展期乳腺癌一线治疗方案中的最佳选择。曲妥珠单抗联合TKIs虽然在PFS和ORR上有显著改善，但是安全事件发生率高，而且需要进一步的数据来证实生存获益。

 

 

今年的第46届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）将于12月5日至9日在美国得克萨斯州圣安东尼奥举行。我们团队今年共有5项研究入选SABCS，其中包括2项基础研究和3项临床研究。

 

基础研究部分发现了三阳性乳腺癌的增殖必需基因，并利用这些发现建立了预测三阳性乳腺癌生存结局的预测模型。同时发现ACTL6A表达水平与新辅助治疗反应相关，可能成为预测三阳性乳腺癌患者预后和药敏性的生物标志物（PO1-14-03）。另一项基础研究，我们尝试建立了一个免疫相关基因的风险预测模型，用于预测HER2阳性乳腺癌患者的预后和治疗疗效，同时寻找潜在的免疫治疗靶点（PO5-24-10）。

 

在临床研究方面，我们通过回顾性研究和网络荟萃分析探索了“三阴性乳腺癌的新辅助治疗适应症”，“T4b乳腺癌的手术方式”以及“HER2阳性乳腺癌的晚期一线治疗方案选择”等课题，为临床医生提供了一些方案选择上的参考。我们的研究发现，在cT1cN0M0的三阴性乳腺癌患者中，新辅助治疗未能带来生存的获益，因此是否应将新辅助治疗适应症扩展至cT1cN0M0三阴性乳腺癌仍需谨慎考虑（PO1-16-09）。此外，对于一些T4b患者，我们发现部分患者可以考虑保乳手术（年龄小于70岁、组织学Ⅰ～Ⅱ级、肿瘤≤3cm、激素受体阳性），这为手术治疗提供了一些新的选择（PO4-23-04）。最后一项临床研究通过网状Meta分析探索了HER2阳性乳腺癌的晚期一线治疗方案，发现THP方案仍是最佳选择，虽然曲妥珠单抗联合TKIs在PFS和ORR上有显著改善，但安全性仍需进一步探讨（PO2-04-07）。

 

宋传贵教授

主任医师、教授、博士生导师

复旦大学附属肿瘤医院福建医院（福建省肿瘤医院），乳腺肿瘤学科带头人/乳腺肿瘤诊治中心执行主任

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委

中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会常委