肿瘤瞭望：当地时间2017年6月2~6日，第53届美国临床肿瘤学会（2017 ASCO）年会在芝加哥盛大召开。《肿瘤瞭望》前方报道团队将在芝加哥现场持续为您带来最新的会议资讯和重磅研究。
大约3%～8%的乳腺癌患者在初诊时已有远处转移，有关初诊Ⅳ期乳腺癌是否要对原发灶进行手术，采取何种手术方式，手术时机如何选择，都是近年来乳腺癌领域富有争议的热点问题。
6月4日上午，由中山大学孙逸仙纪念医院乳腺肿瘤中心团队开展的名为“Locoregional surgery of the primary tumor in stage Ⅳ breast cancer patients”的研究入选壁报展示（Abstract No. 566）。《肿瘤瞭望》特别邀请姚和瑞教授对这项研究进行了解读。
汪颖，余运芳，陈凯，符土平，姚和瑞
中山大学孙逸仙纪念医院乳腺肿瘤中心
姚和瑞教授团队在ASCO现场
继往在肿瘤动物实验中，有研究者认为肿瘤原发灶能抑制转移灶新生血管生成，而出现肿瘤转移的动物模型免疫功能受到抑制，切除原发灶将刺激生长因子释放，从而促进转移灶扩散。与之相反，近期一些基础研究认为切除原发灶可降低肿瘤负荷，导致脾及骨髓来源的抑制性细胞减少（Surgery.2013，153:771-778）并使CD4或CD8阳性T淋巴细胞增加，提示手术能改善机体免疫应答潜力。
另一方面，许多回顾性研究也认为，手术切除乳腺癌原发灶能给患者带来生存获益。2013年的一项荟萃分析（Ann Surg Oncl.2013，20(9):2828-2834）显示，Ⅳ期乳癌原发灶切除能明显延长患者的总生存期。但由于这项研究纳入的是回顾性分析，缺乏前瞻性随机对照临床试验，因此存在选择偏倚且不能较好地控制潜在混杂因素，因此研究结论证据等级不足，缺乏对临床实践的指导价值。
热点回顾
目前，对于Ⅳ期乳腺癌原发灶手术，常见临床指南依然缺乏明确的推荐和指引。NCCN乳腺癌指南推荐晚期乳腺癌姑息手术仅适用于缓解局部症状如皮肤溃烂、出血、疼痛等，然而对于无并发症风险的乳腺局部肿物切除，则需要更多的随机对照临床研究证据，以评估可能的获益和风险。
ESMO乳腺癌指南认为，寡转移患者对系统治疗较为敏感，能获得完全缓解和较长的生存。针对这部分患者的局部/区域处理倾向于以根治为目的，可进行局部治疗，专家投票支持率为91%（39/43人）。
中国晚期乳腺癌专家共识中，对于初治Ⅳ期乳腺癌患者切除原发病灶能否够获益尚有争论，部分患者可以考虑姑息性手术。
综上，对于初诊Ⅳ期乳腺癌，能否从原发灶手术中获益，如何选择可能获益的人群，手术的具体方式和时间均无定论，最终结果有待前瞻性临床试验证实。
临床研究数据解读
来自印度的Tata研究是首个针对Ⅳ期乳癌原发灶手术的前瞻性随机、对照临床试验，旨在探索对于一线化疗获得缓解的Ⅳ期乳腺癌，原发灶切除手术对生存获益的影响。该研究发表在2015年Lancet Oncology杂志。
Badwe团队将达到客观缓解的350例患者随机分为手术治疗组（n=173）和非手术治疗组（n=177），中位随访时间为23个月，两组中位总生存（OS）时间无明显差异（19.2个月vs 20.5个月），提示手术不能带来生存改善。
但是，这项临床试验存在一些局限性：首先，由于确诊时间较晚，大多数患者确诊时已出现临床症状；第二，31%的患者为HER2阳性，然而由于经济条件限制，仅有15%接受靶向治疗，而局部治疗组没有1例；第三，仅有部分患者接受了以紫杉醇为基础的化疗。这些因素导致两组中位OS仅有20个月左右，均低于发达国家水平。而对于接受标准化疗和靶向治疗的患者，手术对总体预后的影响如何呢？
土耳其研究者开展的MF07-01是另一项评估原发灶手术对初治Ⅳ期乳腺癌总生存影响的前瞻性随机、对照研究，试验设计方面一组先局部手术再序贯系统治疗；另一组仅接受系统治疗。在可评价的274例患者中，结果显示手术序贯化疗组患者的OS得到显著延长（HR=0.66， P=0.005)。亚组分析显示，孤立骨转移、年龄<55岁、ER/PR+及HER2-患者具有显著生存获益。这项研究显示出Ⅳ期乳腺癌局部手术切除的治疗价值，同时应充分考虑转移灶部位以及肿瘤负荷等因素。
本届ASCO年会上，澳大利亚研究者的ABCSG 28 POSYTIVE随机对照临床试验（Abstract No. 557）共纳入15个中心的90例患者，旨在初诊Ⅳ期乳腺癌中对比手术序贯系统治疗和单纯系统治疗的生存差异，两组患者中位OS分别为34.6和54.8个月，即手术组患者预后具有更差的趋势，但结果无显著统计学差异（HR=0.691，P=0.267）。该研究同时对比两组患者的生活质量（Abstract No.1074），结果显示切除原发灶未能改善患者QoL，术后6个月患者报告的失眠、乳腺和手臂症状高于未手术组，而在长期随访中这些差异会消失。
此外，今年ASCO大会还公布了日本学者一项正在进行中随机对照临床试验JCOG1017 PRIM-BC（Abstract No.TPS588），该研究首先筛选出对系统治疗敏感的Ⅳ期乳腺癌患者，再随机分为原发灶切除+系统治疗和单纯系统治疗。主要研究终点为OS。该试验从2011年5月到2017年1月，共有307 例患者入组，期待未来研究结果的公布。
中国之声
如前所述，对于初诊晚期乳癌原发灶手术获益问题，缺乏以RCT为基础的荟萃分析。来自中山大学孙逸仙纪念医院乳腺肿瘤中心的姚和瑞教授团队开展了相关研究。
研究团队在PubMed、EMBASE数据库、ASCO、ESMO会议摘要以及ClinicalTrials.gov数据库中通过综合检索，纳入4项前瞻性随机对照临床试验，共767例Ⅳ期乳腺癌，其中手术组和非手术组分别为377例和390例（Table. 1）。PROSPERO注册信息：CRD42017067688。
通过荟萃分析和GRADE评估，中位随访时间为28.6月，在不分亚组的合并分析中发现，Ⅳ期乳腺癌局部手术并不能明显改善患者的OS（HR=0.87， P = 0.490）（Fig.1，Tab.2）。
在亚组分析合并了ER/PR、HER2状态、转移部位、肿瘤负荷、是否绝经、治疗方案，结果提示手术序贯化疗对比单纯化疗能明显延长OS（HR=0.65， P=0.004）。但先化疗序贯手术对比单纯化疗却不能明显延长OS（HR=1.06， P=0.632）（Table 2）。另一组亚组分析结果显示在孤立骨转移患者中，手术切除原发灶能明显延长患者的OS（HR=0.47）（Fig. 2）。
2年OS和3年OS分析发现，手术组与非手术组之间无明显统计学差异，OR分别为1.23和1.08（Fig.3， Table 2）。
小结
Ⅳ期乳腺癌原发灶手术仍然是当前临床研究的热点，根据现有研究结果和我们的荟萃分析，经选择的Ⅳ期乳腺癌能够从手术切除中获益，非选择人群则不能。
未来还需要进一步探索局部手术在Ⅳ期乳腺癌原发灶治疗中的价值，研究方向应该是聚焦局部手术获益人群、最佳手术时机和手术方式等，从而精准指导Ⅳ期乳腺癌个体化治疗。
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