编者按：2023年6月8日~11日，第28届欧洲血液学年会（EHA）将在德国法兰克福以线上+线下的形式举行，会议由欧洲血液学会主办。作为欧洲血液学领域规模最大的国际会议，每年都有来自全球100多个国家的10000余名专业人士与会，一起分享并探讨有关血液学的创新理念及最新的科学和临床研究成果。在今年EHA会议上，北京协和医院段明辉教授报道了一项真实世界研究（P1052），探索了“塞利尼塞（SELINEXOR）联合芦可替尼（RUXOLITINIB）治疗骨髓纤维化症的疗效和安全性“，值得我们重点关注，为此《肿瘤瞭望》特邀请段明辉教授对该研究进行点评，现整理如下。

 

 

塞利尼塞是一种首创、口服型、选择性核输出蛋白（XPO-1）抑制剂，骨髓纤维化症（MF）是骨髓增殖性肿瘤的一种，其发病与JAK/STAT通路的活化存在相关。临床前研究显示，在新诊断和既往经芦可替尼治疗的MF患者中，塞利尼塞可以抑制MF细胞的增殖，一项1期研究显示，塞利尼塞联合芦可替尼治疗新诊断MF时，92%的患者获得SVR35，69%得到症状改善，65%血红蛋白稳定或者升高。此外，ESSENTIAL研究显示塞利尼塞单药治疗JAKi耐药或者不耐受MF时确定有效。

 

 

评估塞利尼塞联合芦可替尼治疗MF患者的疗效和安全性。

 

 

这是一项关于塞利尼塞联合芦可替尼治疗MF患者的前瞻性、研究者发起的、多中心真实世界队列研究，采用塞利尼塞联合芦可替尼治疗MF患者，主要疗效终点指标为触诊或CT/MRI评估的脾脏反应，次要终点包括贫血改善、研究者评估的症状缓解和安全性。

 

 

截止2023年2月，该研究共纳入20例MF患者，至少接受一剂塞利尼塞治疗，塞利尼塞一周一次，剂量分别为20mg（n=1），40mg（n=7）和60mg（n=12），联合芦可替尼2次/天，其剂量可由研究者判断决定。中位年龄66（43-75）岁，13例为PMF，2例为PPV-MF，5例为PET-MF。其中55%的患者外周血原始细胞占比≥1%（6例不详）。诊断到研究的中位时间3（1-33）年，芦可替尼经治的患者中，既往芦可替尼治疗的中位持续时间为22个月（4~77个月），包括1例芦可替尼初治患者和19例治疗应答不佳的患者（5例疗效不佳，14例无法耐受者）。15例（75%）患者具有JAK2突变、2例（10%）CALR突变、和1例（5%）JAK2+CALR突变。17例患者脾大，6例红细胞输注依赖。DIPSS中危2患者16例，高危1例，3例不详。

 

患者的中位治疗持续时间为154天（26~372天）。13例有脾脏评估的患者中，9例（69.23%）患者脾脏体积缩小，6例（46.15%）患者依据IWG-MRT和ELN标准，达到脾脏反应（SVR35或通过触诊评估脾长度缩小达50%以上）。16例有症状评估的患者中，15例（93.75%）有症状缓解，7例（43.75%）改善达TSS50或医生评估达到症状反应，其中1例患者症状消失。对于血红蛋白变化情况：11例基线Hb＜100g/L且无输血依赖的患者，治疗后，所有患者血红蛋白均得到稳定（Hb±20 g/L，n=8，72.73%）或改善（Hb>20 g/L，n=3，27.27%）。6例基线有输血依赖的患者，治疗后，4例（66.67%）有改善，其中3例（50%）输血频率降低，1例（16.67%）摆脱输血依赖。

 

安全性方面，11例患者（55%）终止治疗。治疗终止的原因：5例死亡（4例死于covid-19，1例死于脓毒血症），1例参加临床试验，2例疗效未达预期，1例接受了移植，2例不耐受（恶心呕吐、骨痛）退组。治疗期最常见的不良事件（TEAE）为恶心（11/20，55%）、呕吐（8/20，40%）、食欲下降（6/20，30%）和贫血（6/20，30%）。最常见的≥3级TEAE为贫血（3/20，15%）和血小板减少症（2/20，10%）。

 

 

初步分析发现塞利尼塞联合芦可替尼对MF患者有效，且副作用可控。

 

 

中高危MF临床表现复杂，大多数患者疾病负担重、生活质量低、生存期短，且对羟基脲、干扰素-α等传统治疗药物反应不佳，以芦可替尼为代表的JAKi虽然可以显著改善患者症状，缩小脾脏，但是疗效有限，达到SVR35的患者比例只占40%左右，且无法阻止疾病进展，大多数患者3-5年左右逐渐失效。芦可替尼停药后MF患者预后极差，中位生存期仅14个月左右，且患者症状负荷重，生活质量差，多数患者极为痛苦。虽然异基因造血干细胞移植可能治愈部分MF患者，但由于年龄限制、移植后合并症和缺乏合适供者等多种原因，仅有少数患者有机会实施移植，绝大多数只能逐渐恶化直至死亡。

 

作为全球首个全新机制的口服XPO-1抑制剂，塞利尼索目前在美国被批准用于多种血液系统恶性肿瘤，包括难治复发性多发性骨髓瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤。临床前研究显示塞利尼塞可以抑制MF细胞增殖，1期研究显示，塞利尼塞联合芦可替尼治疗新诊断MF时获得92%的SVR35，是目前多种药物与芦可替尼联合治疗初治MF患者时最高的SVR35获得率。此外，塞利尼塞单药治疗JAKi耐药或者不耐受MF时获得缩脾效果，同时还可以降低患者症状负荷、改善贫血等，初步显示有可能延长OS。

 

基于之前的研究数据，我们启动了这个赛利尼索联合芦可替尼治疗MF的真实世界研究，在本次EHA大会上报告了初步结果，针对芦可替尼疗效不佳或者耐受性不好的MF患者，塞利尼索联合治疗可以获得一定程度的缩脾、降低症状负荷和贫血改善等疗效，其疗效与ESSENTIAL研究结果相比类似甚至于可能稍微好一些，与本研究采用联合用药可能有关系。但是，针对芦可替尼疗效不佳或者不耐受的患者，赛利尼索联合治疗的疗效持续时间有限，且有部分患者难以耐受赛利尼索的不良反应。因此，后续研究有必要调整赛利尼索联合治疗的介入时机，同时加强对不良反应的管控，从而使更多的MF患者获益于赛利尼索联合芦可替尼的治疗。