编者按：精准治疗，诊断先行。新一代抗体偶联药物（ADC）为HER2低表达晚期乳腺癌患者提供了新的治疗选择，也开启了“三元化”抗HER2治疗时代。近日举行的“先锋论坛——重塑HER2格局，聚焦HER2低表达”会议上，众多临床和病理的专家对抗HER2治疗和HER2诊断的格局变化展开讨论。会后，《肿瘤瞭望》邀请了四川大学华西医院病理科步宏教授、中山大学附属第一医院甲乳外科林颖教授、复旦大学附属肿瘤医院病理科杨文涛教授、河北医科大学第四医院病理科刘月平教授，进一步从临床治疗需求的变化，到病理诊断的现状和未来，深入探讨HER2低表达乳腺癌诊疗格局的嬗变。

 

 

林颖教授：3期DESTINY-Breast04研究（DB-04研究）获得了阳性结果，T-DXd为HER2低表达患者的治疗带来新的曙光，对临床实践也有重大的意义。首先，DB-04研究打破了目前抗HER2“二元化”的治疗格局，CSCO指南也将HER2阳性乳腺癌靶向治疗改为抗HER2治疗。我们常说“千里马常有，而伯乐不常有”，其实T-DXd药物的命运与他莫昔芬有些类似，他莫昔芬刚出现时仅对激素受体阳性（HR+）乳腺癌患者有获益，当时并没有形成乳腺癌的分子分型，HR也没有被广泛地作为乳腺癌生物标志物应用于临床。在T-DXd出现之前HER2低表达乳腺癌这个概念并未存在，这一类患者更没有受到临床关注。直到T-DXd临床研究数据的出现才逐渐重新定义了HER2低表达乳腺癌，因为药物的可及，才使这部分患者重新受到了关注。

 

T-DXd为患者带来了更多的治疗机会，但在临床实践中，医生可能面对很多难题或瓶颈，例如：HER2低表达的异质性很强，转移性乳腺癌患者应该使用哪种样本进行检测（原发灶还是转移灶）；转移灶是否能够获取可检测的组织标本；不同病理诊断专家或不同实验室的检测结果是否一致。既往研究显示，对于IHC 1+的判读一致率可能相对更低，美国病理学会调研发现，1/4的0和1+病理芯片判读一致性低于70%；针对同一病理标本，HER2 0的判读一致性仅26%[1]。这也给我们临床医生及病理学家提出了挑战，同时也是我们未来需要努力的方向。

 

林颖教授：既往很早就已经提出，只要有一次HER2阳性诊断，就可以给予抗HER2治疗。最新的ABC6共识也提到类似内容，有一次HER2阳性诊断历史就可以进行抗HER2治疗[2]。我认为低表达也类似，有一次HER2低表达诊断历史，我们就应该给患者相应的药物治疗。但是临床治疗并不能照本宣科，尤其针对原发灶和转移灶免疫组化不一致的情况，我们更倾向于选择转移灶的生物标志物的病理诊断结果指导治疗。当然，临床中也有一些患者没有获得特别好的疗效或达到预期结局指标，也可能与生物标志物的病理诊断是否正确有关。此时更加需要发挥多学科团队（MDT）的作用，在合适时机通过MDT讨论为患者提供个体化的治疗方案。

 

步宏教授：自DB-04研究结果问世后，HER2诊疗格局就由过去的“二元化”（阳性或阴性）转变为“三元化”（阳性、低表达、阴性），这也给我们带来了新任务，即如何提高HER2低表达的诊断能力。HER2阴性乳腺癌主要包括IHC 0和IHC 1+，以及IHC 2+且ISH阴性的肿瘤；IHC 2+且ISH阳性以及IHC 3+的患者定义为HER2阳性乳腺癌。在“二元化”抗HER2治疗时代，我们能够将HER2阳性和HER2阴性区分开就行；而在“三元化”治疗时代，我们需要进一步区分出HER2低表达的肿瘤，尤其是IHC 0和IHC 1+的区分比较困难。另一方面，肿瘤异质性的问题也带来了很多挑战，尤其是HER2低表达肿瘤的异质性可能更强。这些都对我们的病理诊断提出了更高要求，需要对组织前处理、染色、判读等各个环节形成标准化程序。

 

除了检测前和检测中的因素以外，诊断技术和诊断观念也需要改变。如果HER2低表达的诊断不准确（尤其是漏诊），将使患者错失有效治疗的机会，因此病理医生应该对HER2低表达诊断加以关注。与此同时，我们需要一个能够指导HER2低表达判读的指南共识，这方面的行业标准制定工作正在进行中；另一方面要通过引入新的检测和诊断技术，提升我们对HER2低表达判读的准确性和可重复性，才能满足临床的诊断和治疗需求。

 

步宏教授：判读结果的最终目的是为临床治疗服务。一个判读结果是否满足临床需求或者是否能够指导临床，需要病理医生和临床医生进行充分沟通；比如IHC检测前的样本固定处理、染色后判读标准、对肿瘤HER2表达异质性的理解等问题，都需要双方进行充分沟通后才能达成一致。因此，我认为除了执行规范的、标准的病理检测程序外，病理医生还需要更多地与临床医生进行交流和讨论。

 

杨文涛教授：虽然各大指南中反复强调，对于复发转移乳腺癌患者，需要再次进行活检，但实际上可能由于各种困难而无法再次穿刺。对于原来已有HER2低表达诊断的患者，可以基于DB-04研究结果，参考原发病灶HER2结果。DB-04研究中有65%的患者是以转移灶HER2低表达状态入组，35%的患者以原发灶HER2低表达状态入组，这两组患者使用T-DXd治疗均可以获益[3]。因此，当我们无法获得复发转移灶穿刺活检的HER2结果时，可以参考原发灶HER2低表达的诊断结果。

 

△DB-04研究肿瘤样本特征（SABCS 2022；HER2-18）

 

当然，我们更希望能够看到针对原发灶和转移灶的配对样本研究。近期JCO杂志发表的文章显示DB-04研究中有19例具有多次HER2检测的病例，均以HER2低表达结果入组，但多次检测的结果并不都是HER2低表达（有的是IHC 0或IHC 3+），我们非常期待针对这部分患者更多细节的报告，特别是原发灶为HER2低表达而转移灶为IHC 0的患者究竟能否从T-DXd治疗中获益[4]。

 

对于原发灶为IHC 0，目前出现复发转移，但无法对复发转移灶进行穿刺活检者，在治疗选择非常有限的情况下，也可以对原发灶的多个蜡块进行再次检测。因为HER2低表达肿瘤的异质性往往比较大，针对不同蜡块进行检测，可能某一蜡块结果为HER2 IHC 0，但其他蜡块检测结果为HER2低表达。

 

对于复发转移灶的有创活检，日常工作中仍存在一定困难。所以我们也特别期待新技术的出现，能够在无创情况下全面评估患者HER2状态，如基于外周血对HER2进行检测，基于影像组学对HER2状态进行识别。当然这些新技术可能正在研发的路上，也需要积累更多的循证医学证据。

 

杨文涛教授：肿瘤异质性对于HER2低表达诊断的影响确实很大，尤其是HER2低表达乳腺癌的时空异质性明显大于HER2阳性乳腺癌，所以我们经常面临原发灶和转移灶、穿刺样本和手术切除样本、新辅助治疗前后等存在时空异质性，导致HER2低表达检测结果不一致的情况。因此，无论是病理医生还是临床医生，认识HER2低表达的时空异质性非常重要。

 

对于符合T-DXd治疗场景的患者，例如晚期复发转移患者确实有针对HER2低表达治疗需求，可以考虑多个蜡块检测以避免由于空间异质性而遗漏部分HER2低表达患者。另外也可以考虑多点活检，保证对HER2状态的全面认识。当然从病理医生层面上来说，认识到HER2低表达异质性对日常工作也有很大帮助，应选择高倍镜进行仔细观察，避免遗漏微弱而又具有异质性的染色。此外，我们也非常希望HER2异质性表达的诊断能有更好的解决方案，比如人工智能（AI）辅助判读、基于外周血的HER2检测、基于影像组学的HER2检测等。当然，这些新技术正在研究过程中，目前针对肿瘤异质性问题的解决方案还是要依靠仔细观察、多点活检或者多蜡块检测。

 

刘月平教授：首先，随着ADC药物上市，HER2低表达具有了独特的临床病理诊断价值，也促使HER2的分类由“二元”到“三元”的改变。《乳腺癌HER2检测指南（2019版）》仍然会发挥重要作用，新版指南也在此基础上进行了扩充，尤其针对HER2低表达的诊断指导[5]。新版指南的更新主要参考一些重要的临床试验数据和国外指南（比如英国、法国等）的更新变化，并结合中国的实际情况。

 

第二，基于现在的免疫组化和原位杂交结果，新版指南首先明确HER2状态的三分类；对于HER2低表达的下限，步教授刚才也谈到主要在IHC 0和IHC 1+的区分判读上。新版指南也更加强调了病理医生判读的重要性，目前也在步教授的领导下进行整理。

 

第三，新版指南也更加强调对HER2低表达的准确判读，并推荐病理医生使用“倍镜法则”，在低倍镜下观察整张切片的染色情况，包括明确有无HER2表达异质性等问题，同时强调要在高倍镜下区分IHC 0和IHC 1+。

 

再者，为了更好地明确HER2状态并指导临床用药，对于HER2阳性且异质性非常明显的肿瘤，病理医生需要给予临床提醒，除了报告IHC3+以外，也要报告其他评分的百分比。

 

最后，在HER2检测流程中要严格按照SOP（标准操作程序）进行检测，同时也建议病理科设立梯度对照，包括关注癌旁正常组织的阴性内对照。

 

总之，准确的HER2检测是乳腺癌患者能够得到准确治疗的一个基石，指南更新和制定都会考虑到HER2检测的各种因素和流程。所以也希望通过新指南的制定，可以使HER2检测和结果判读更加规范化、标准化，进而提高HER2检测（包括阳性、低表达、阴性）的准确性和可重复性。

 

刘月平教授：首先需要明确AI和病理医生的角色问题，AI绝不是取代病理医生，而是辅助病理医生（如辅助HER2判读）。比如HER2低表达肿瘤的判读结果，观察者的判读结果往往存在较大的变异性，或者诊断的可重复性较差；尤其对于IHC 0和IHC 1+的判断、10%的cutoff值、微弱染色区分等问题，这些都会导致不同病理医生之间的对HER2低表达判读结果存在不一致。AI可以辅助病理医生解决这一痛点，能降低我们的出错率，尤其是对一些染色强度比较弱的片子，能够解决我们认知上的主观性差异，AI能够更敏感地区分IHC 0和IHC 1+，可以很好地帮助病理医生。除了辅助病理医生，AI还可以缩小医院间、病理医生之间的诊断差距，尤其可以指导初级病理医生以及基层医院病理医生，帮助他们熟悉不同的HER2染色模式。

 

总之，我们要从两方面来分析AI。虽然AI性能优异，但并不能够作为独立的工具来替代病理医生诊断，AI只是辅助工具。很多特殊染色的判读仍离不开病理医生，比如原位癌和浸润性癌的判读以及一些特殊染色，包括微乳头癌的U形染色、大汗腺癌的胞浆染色等，AI判读并不理想，仍需要病理医生进行主导分析和判断。因此，我个人认为目前临床上仍无法采用AI单独工作的场景。

 

 

新型ADC药物为晚期HER2低表达带来了新的治疗希望，改变了乳腺癌抗HER2治疗格局，同时也对HER2低表达的病理诊断提出了更高要求。提高HER2低表达的诊断能力，需要进一步完善病理检测的标准程序和质量控制；在临床方面，如何解决一些难以穿刺活检的情况（比如患者体能状态差，或肿瘤位置特殊），以及如何形成可以指导治疗的共识；在病理方面，如何解决肿瘤异质性对HER2判读一致性的影响、IHC 0和IHC 1+难以区分等问题。未来，还需要引入新的技术，包括基于液体活检的无创HER2诊断、人工智能辅助病理医生读片等。随着T-DXd已经在国内上市以及HER2低表达治疗需求的增加，新版乳腺癌HER2检测指南即将发布，期待能够为临床和病理带来更科学的指导，让更多患者受益于创新治疗。

 

参考文献

 

1.Fernandez AI，Liu M，Bellizzi A，et al.Examination of Low ERBB2 Protein Expression in Breast Cancer Tissue.JAMA Oncol.2022 Feb 3:e217239.

 

2.Untch M，Fasching PA，Haidinger R，et al.Advanced Breast Cancer:AGO Recommendations 2022-Focus on ABC6 Consensus.Geburtshilfe und Frauenheilkunde.2022 Oct;82(10):1044-1054.DOI:10.1055/a-1904-6100.PMID:36186150;PMCID:PMC9525147.

 

3.Modi S，Jacot W，Yamashita T，et al.DESTINY-Breast04 Trial Investigators.Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer.N Engl J Med.2022 Jul 7;387(1):9-20.doi:10.1056/NEJMoa2203690.

 

4.Narayan P，Dilawari A，Osgood C，et al.US Food and Drug Administration Approval Summary:Fam-Trastuzumab Deruxtecan-nxki for Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Low Unresectable or Metastatic Breast Cancer.J.Clin.Oncol.2023 Feb 13.DOI https://doi.org/10.1200/JCO.22.02447.

 

5.《乳腺癌HER2检测指南(2019版)》编写组.乳腺癌HER2检测指南(2019版)[J].中华病理学杂志，2019，48(3):169-175.