如何减少同步放化疗（CRT）后的远处转移是局部晚期宫颈癌治疗的难点，2008年发表的一项Meta分析提示在2项加入多周期辅助化疗的研究（’OUTBACK’）中，5年OS提高19%；随后一项随机试验也证实同步吉西他滨联合顺铂（GP）化疗的基础上再增加2周期GP化疗有更多获益，但因为GP方案副反应较大，临床难以开展。为进一步探讨CRT后给予辅助化疗的价值，妇科癌症组（GCIG）开展了国际多中心、随机、III期OUTBACK试验。

 

OUTBACK研究纳入局部晚期宫颈癌(FIGO 2008 IB期&淋巴结阳性、IB2、II、IIIB或IVA期)患者，1:1随机分组。两组均接受标准放化疗（外照射XRT 40-50Gy，分20-25次，包括淋巴结补量及内照射；XRT期间同步顺铂40 mg/m2，每周一次），试验组在CRT后继续接受辅助化疗（卡铂AUC 5+紫杉醇155 mg/m2，每3周一次，共4周期）。研究的主要终点是5年总生存期（OS），次要终点包括无进展生存期（PFS）、不良事件（AE）和疾病复发模式等。

 

研究方案

 

926例患者进行随机，919例符合条件的患者纳入初步分析。中位随访时间为60个月（IQR：45-65）。

 

试验流程

 

OUTBACK试验的结果表明，标准顺铂放化疗后行辅助化疗并不能改善OS或PFS：5年OS分别为72% vs. 71%(HR=0.90; 95%CI：0.70-1.17；P=0.8）；5年PFS分别为63% vs. 61%（HR=0.87；95%CI：0.69-1.07，P=0.61）。两组的疾病复发情况相似。

 

两组OS无差异

 

随机分组后1年内，试验组和对照组3~5级不良事件（AE）发生率分别是81% vs 62%，中性粒细胞减少性发热的比率均为2%。1年后，两组间仅有外周神经毒性发生率的差异有增加（2级感觉异常7% vs 2%），迟发放疗毒性无增加。辅助化疗期间及结束后的3-6个月总体健康状况（QLQ-C30）评分较差，但从12个月开始至36个月，两组的评分相似。

 

未遵循治疗方案者的敏感性分析存在偏倚

 

优点：大样本研究，患者随机分配，CRT完成度高，多个国家和地区参与；

 

缺陷：随机在CRT前已完成，22%的患者未按计划开始ACT，结局好于预期，受试者仅来源于高收入国家，未遵循治疗方案者的敏感性分析存在偏倚。

 

结论和对临床实践的启示

 

局部晚期宫颈癌患者进行标准含顺铂放化疗后行辅助化疗并不能改善OS或PFS；

 

盆腔放疗联合同步顺铂每周化疗仍是局部晚期宫颈癌的标准治疗；

 

本研究的结果不支持在顺铂周疗的放化疗基础上增加TC方案辅助化疗；

 

未来研究的重点应集中在寻找标准治疗后疗效更佳、耐受性更好的辅助治疗方案。

 

VITAL是一项随机、双盲、安慰剂对照、IIb期临床研究，纳入92例一线手术+铂类/紫杉类化疗后达到临床完全缓解的IIIb/IV期上皮性卵巢癌患者，评估了一种自体肿瘤细胞疫苗Gemogenovatucel-T（GEM）作为维持治疗的有效性与安全性。研究组的患者每4周皮内注射一次GEM疫苗（1x10e7细胞/剂）（最多12剂）。主要终点为根据RECIST 1.1评估的符合方案集（PP集）的无复发生存（RFS），次要终点为OS、安全性/毒性、根据BRCA及同源重组修复状态评估的RFS和OS。

 

总体人群：一线使用GEM免疫治疗作为III/IV期卵巢癌维持治疗的耐受性良好。研究组和对照组的中位RFS分别为11.5个月vs.8.4个月（HR=0.69; P=0.078），中位OS分别为NR vs. 16.0（HR=0.63; P=0.110）。

 

HRP亚组：本次ASCO会议报告了HRP亚组的分析结果：从随机分组开始，GEM治疗组中的HRP患者（n=25）较安慰剂组中的HRP患者（n=20）的中位RFS（10.6个月vs.5.7个月）与OS（NR vs.26.9个月）有显著改善。

 

更新的生存数据（2021.04）显示，GEM治疗组中HRP患者的2年OS率（92% vs 55%；P=0.002）及3年OS率（70% vs 40%；P=0.019）均显著优于安慰剂组。

 

HRP患者的RFS和OS

 

HRP患者的受限平均生存时间（RMST）：从随机分组开始，GEM治疗组和安慰剂组的RMST RFS分别为20.02和10.77个月（P=0.017），RMST OS分别为38.15和27.81个月（P=0.008）。

 

转化研究：HRP/P53突变亚组的STRING蛋白相互作用概率分析显示，从随机分组开始，GEM治疗组相比安慰剂组在RFS（21.1个月vs 5.6个月）与OS（NR vs 26.9个月）有显著改善。

 

STRING蛋白相互作用概率分析

 

GEM用于卵巢癌一线维持治疗

 

专门针对每位患者的新型自体疫苗

 

良好的耐受性使之成为维持治疗的理想药物

 

未能在整体人群中达到主要研究终点RFS

 

GEM用于HRP人群

 

在无复发生存和总生存均有显著获益

 

更新的生存数据支持GEM优于安慰剂：2年OS 92% vs 55%；3年OS 70% vs 40%

 

转化研究

 

HRP/P53突变亚组的STRING分析显示生存改善

 

HRP/P53可作为预测疗效和生存的潜在生物标志物

 

索星-米妥昔单抗（MIRV）是一种与叶酸受体-α（FRα）结合的抗体偶联体（ADC），可作用于微管蛋白的美坦素类DM4直接输送至肿瘤。本研究目的是在复发性卵巢上皮癌、原发性腹膜癌或输卵管癌中初步评估MIRV联合贝伐珠单抗（BEV）的抗肿瘤活性。入组人群为既往最多应用过3种治疗方案（允许使用过BEV）、适合采用非铂类为基础的双药治疗（联合BEV）的复发性卵巢癌患者，中/高FRa膜染色、免疫组化PS2+。治疗方案为MIRV(6mg/Kg，调整后的理想体重）+贝伐珠单抗（15mg/Kg），静脉给药，每3周一个疗程（Q3W）。

 

ORR：总体人群的客观缓解率（ORR）为50%。高表达FRa患者的ORR为64%（21/33），其中铂耐药复发卵巢癌（PROC）亚组的ORR为59%（10/17），铂敏感卵巢癌复发（PSOC）亚组为69%（11/16）。

 

mDOR：总体人群的中位缓解持续时间（mDOR）为9.7个月。高表达FRa患者的mDOR为11.8个月，其中铂耐药复发卵巢癌亚组为9.4个月，铂敏感复发卵巢癌亚组为12.7个月。

 

肿瘤中高表达FRa患者显示出更显著的缓解和更持久的获益。97%（32/33）患者显示肿瘤负荷变小，肿瘤50%缩小约占一半。MIRV/BEV快速缩瘤，早期应答，在铂敏感和铂耐药患者均有表现出持久获益。

 

中高FRa表达患者获得显著缓解和持久获益

 

PFS：无论对铂类是否敏感，FRa高表达患者的PFS更长。FRa高表达和中表达患者的mPFS分别为10.6 vs 5.4个月。FRa高表达患者中，铂耐药和铂敏感患者的mPFS分别为9.7 vs 13.3个月。

 

安全性：大多数AE为低级别，胃肠道和眼科不良事件最常见，ADC药物引起的眼部AE可使用滴眼液控制。3级及以上AE发生率较少，其中高血压发生率为17%，中性粒细胞减少13%。18例（30%）患者因治疗相关AE中断贝伐珠单抗和/或MIRV，其中23%中止MIRV治疗，18%中止贝伐珠单抗。当调整暴露因素后，MIRV/BEV组与单独MIRV组的AE发生率相似。

 

研究结论

 

◆ MIRV联合贝伐珠单抗可作为复发性卵巢癌患者中有效的非铂类治疗方案。

 

◆ 在既往经过≤3线治疗的高FRa复发性卵巢癌中，无论铂敏感状态如何，MIRV联合贝伐珠单抗具有良好的疗效，ORR可达64%，mDOR为11.8个月，mPFS 10.6个月。

 

在FRα高表达的PSOC患者中，MIRV联合贝伐珠单抗的ORR为69%，mDOR 12.7个月，mPFS 13.3个月

 

FRα高表达的PROC患者中，MIRV联合贝伐珠单抗的ORR为59%，mDOR 9.4个月，mPFS 9.7个月

 

◆ 不良事件是可控的，且与每种药物的副作用一致。

 

◆ 这些在更多复发性卵巢癌患者中成熟的数据具有一定优势，将促使这一新的靶向联合方案进一步发展，并支持MIRV作为贝伐珠单抗的联合用药。