编者按：Dana-Farber癌症研究所的Mark M. Awad在2021 AACR年会上发布一项报告（Abs LB002），他们在30名带有KRAS G12C突变的非小细胞肺癌、结直肠癌患者中开展了研究，发现多种靶点上的KRAS改变和靶点外旁路机制导致了患者在靶向治疗后出现获得性耐药。

 

30名患者的活检样本和循环肿瘤DNA(ctDNA)，包括基线样本和Adagrasib单药治疗后的样本。这些患者对药物最初都有治疗反应，但随后出现了疾病的进展。30名患者有23例非小细胞肺癌和7例结直肠癌。应用NGS技术（panel大小未说明），2例接受组织和ctDNA检测，5例仅组织检测，23例ctDNA检测。结果显示：18例（60%）耐药机制未知，12例（40%）明确了耐药机制，其中7例（58%）为单一耐药机制，5例（42%）为多重耐药机制。

 

新型KRAS R68S突变，H95R/Q/D突变等多个基因同时突变

 

在1例NSCLC患者中检测出新的KRAS Y96C耐药突变，在另外3例病人中检测出新型KRAS R68S突变，H95R/Q/D突变等多个基因同时突变，此外还发现了MAPK通路的改变、顺反结构次级KRAS突变、KRAS(G12C等位基因)和MET获得性扩增、病理转化（腺癌转为鳞癌，未检出其他耐药机制）。

 

耐药机制总结

 

近几年，抗肿瘤新药sotorasib(AMG 510)和adagrasib(MRTX849)在KRAS G12C突变的肿瘤患者中取得了30%~45%左右的缓解率，打破了KRAS“不可成药”的魔咒，也使得KRAS G12C成为备受关注的明星靶点。然而，在取得亮眼疗效数据的同时，不可避免的耐药也是KRAS G12C抑制剂需要探索和解决的实际问题。

 

以往一些临床前研究已经对KRAS G12C抑制剂耐药进行了初步的探讨，例如在细胞系和动物模型中发现RAS上下游多个MAPK效应分子再激活、刺激CDK4/6依赖的细胞周期转变的和免疫缺陷等都是产生耐药的原因。在今年4月份，Cancer Discovery杂志上最新发表的一项研究，首次通过1例患者的cfDNA阐述了adagrasib的耐药机制，应用NGS和ddPCR发现治疗后出现了4个基因（KRAS、NRAS、BRAF、MAP2K1）的10种不同突变，而这些基因全部与RAS-MAPK通路的再激活相关，不仅进一步证实了临床前研究的结果，也说明该通路在获得性耐药中扮演了重要角色，同时研究还发现了一个新的KRAS Y96D突变，研究者不仅在细胞系中验证了该突变与耐药的相关性，并且证实一种新的KRAS G12C--RM-018可以对抗KRAS Y96D突变，为克服耐药提供了新的思路。

 

2021年AACR会议上公布的这项研究在更大的NSCLC和CRC人群中应用NGS技术在组织和ctDNA中探索了接受adagrasib单药治疗的耐药机制，发现患者在疾病进展后出现了KRAS二次突变、MAPK通路变化、获得性基因重排和病理学转化等，一些病例还同时出现了多个耐药基因，研究也发现了一些新的耐药突变，如KRAS Y96C、KRAS R68S，为后续药物研发、克服耐药提供了方向。

 

值的注意的是，既往临床前研究结果发现KRAS G12C抑制剂的耐药机制具有组织特异性，结直肠癌主要通过激活上游EGFR产生耐药，而NSCLC则依赖于CDKN2A、STK11和TP53的改变而产生耐药，在2021 AACR的这项研究中同样发现了不同疾病耐药的差异，与NSCLC患者相比，CRC患者多重突变更常见，这也提示全面了解耐药后的分子特征是非常必要的。因为这项研究在结果中未说明NGS检测的panel大小，也没有提供2例匹配组织和血液样本检测结果的对比数据，所以检测方法、panel的选择、血液样本在耐药机制的检测中能否完全替代组织活检等问题还需进一步探索。

 

总得来说，这项研究为开展创新临床研究提供了很好的借鉴和思路，提示联合治疗策略可能是延迟和克服耐药的有效对策，在未来的研究和实践中，应对更多的耐药病人进行分析，逐渐明晰更全面的耐药谱，才能在后续治疗中有的放矢，取得更好的疗效。

 

参考文献

 

Mark Awad， et al. Mechanisms of acquired resistance to KRAS G12C inhibition in cancer. American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting 2021: Abstract LB002. resented April 10， 2021.