KRAS是人类癌症中最常见的突变致癌基因之一，长期以来一直被认为是“不可用药”——但去年，专门针对KRAS G12C突变的新型药物显示出了希望。然而，在美国癌症研究协会（AACR）虚拟年会上公布的新数据又泼了一盆冷水：KRAS G12C抑制剂的功效似乎受到了由广泛的基因组和组织学机制引起的耐药性进展的威胁。
Sotorasib和Adagasib是靶向KRAS的小分子、特异性和不可逆的抑制剂。Sotorasib和Adagasib的早期临床试验结果表明，在13%的非小细胞肺癌(NSCLC)、1%-7%的结直肠癌(CRC)和其他实体肿瘤中发现的KRAS G12C突变对靶向治疗敏感。
Dana-Farber癌症研究所的Mark M. Awad在2021 AACR年会上发布报告，他们在30名带有KRAS G12C突变的非小细胞肺癌、结直肠癌患者中开展了研究，这些患者在临床试验中使用Adagasib治疗后疾病进展，研究人员发现多种靶点上的KRAS改变和靶点外旁路机制导致了患者出现获得性耐药。
“不同的基因组和组织学机制使癌症患者对KRAS G12C抑制剂产生耐药性，包括次级KRAS突变、MAP[丝裂原激活蛋白]激酶通路的改变、获得性基因组重排和组织学转化。”他说:“一些病例发生多种耐药机制，设计新的药物组合对于延缓或克服KRAS g12c突变型癌症的耐药是必要的。”
多重突变，组织学转化
Awad等研究了30名患者的活检样本和循环肿瘤DNA (ctDNA)，包括基线样本和Adagrasib单药治疗后的样本。这些患者对药物最初都有治疗反应，但随后出现了疾病的进展。30名患者有23例非小细胞肺癌和7例结直肠癌。其中18例存在未知的耐药机制，另外12例患者被推定出耐药机制——7例为单一耐药机制，5例为多重耐药机制。
一位非小细胞肺癌患者获得影像学缓解之后疾病进展，此患者存在一种新型的KRAS?Y96C突变，在其他基因区域出现3个新型KRAS突变，以及多个并发基因改变，如PTEN、BRAF和MAP2K1。
研究人员还发现了KRAS G12C等位基因的扩增以及MET变异。在两例患者中，获得性耐药导致组织学转化，从基线时的腺癌转变为鳞状细胞癌。Awad说，在这些患者中没有可识别的获得性耐药基因组机制。
“在一些病例中，个体患者中存在多种机制或同时发生的基因改变，与肺癌患者相比，在结肠直肠癌人群中，多重突变或耐药性机制可能更常见，特别是获得性基因融合，尽管需要更大的数据集来证实这一观察结果，”Awad说。
缓解持续时间重要吗?
在报告后的问答环节中，Awad被问及出现耐药的患者的临床反应。“在这项耐药机制的初步报道中，我们没有覆盖临床结果，包括持续缓解时间或疾病进展，部分原因在于这是一项正在进行的临床试验，这些数据之后将报道，”Awad说。“但我认为，鉴别患者属于早期还是较晚出现耐药性，以及不同的耐药性机制，这将非常重要。”
Awad进一步评论说，Adagasib的耐药性似乎是获得性耐药。“还不能做到在基线样本中检测耐药突变。因此，可能最初诊断时存在一些低水平的耐药突变，或者在治疗过程中出现。”
参考文献
Mark Awad， et al. Mechanisms of acquired resistance to KRAS G12C inhibition in cancer. American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting 2021: Abstract LB002. resented April 10， 2021.
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