I期和II期试验提供了新药的初始人体安全性和耐受性数据，然而新药的不良反应的报告方法还没有标准化。越来越的新肺癌治疗方法基于早期(I/II)试验数据获得批准上市，当这些新药的研究数据在专业学术会议上首次亮相时，药物毒性的发布标准并不统一。
针对以上问题，科罗拉多大学Emily A. Simons和Ross Camidge等人开展了一项研究，收集了2017~2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会1上所有肺癌相关的I期和II期试验报告和壁报中的药物毒性数据，从以下几个角度，分析了试验报告对于药物毒性的描述情况：
试验报告的不良反应最低发生率；
报告中的不良事件(AEs)是“治疗期间出现的AEs”，还是“治疗相关AEs”，出现AEs按照器官系统分组或按照个体描述分类；
在剂量递增试验中，不同剂量组的AEs是合并报道还是分开报道；
试验报告是否介绍了剂量限制性毒性、严重不良事件（SAE）、减少用药剂量的规则和实验室检测的范围。
AEs发生率的最低阈值
这项研究最终分析了209项试验，不同的试验报告对药物毒性的报告方式有广泛差异。这些报告使用了六个不同的发生率阈值来报告任何等级AEs。一些试验报告了仅在1~2名患者出现的任何级别AEs，而有的试验只报告了≥40%患者中出现的任何级别AEs，因此发生率低于40%的AEs，大家不得而知。不同试验报告中AEs发生率的最低阈值差异如此之大，不能用试验规模来解释。
“治疗相关AEs”的报告频率是“治疗期间出现的AEs”的两倍
“治疗相关不良事件（Treatment-related AEs）”的报告频率是“治疗期间出现的不良事件（Treatment-emergent AEs）”的两倍。不良事件与治疗不一定有因果关系。所以一般都需要医生或研究者判断它们的因果关系，如果研究者、临床试验医生或其他参与处理试验数据的人员根据研究药物的作用机制、动物模型观察或同类别其他药物的毒性，认为某一症状与研究药物有关，则这种AE被认为是“治疗相关AE”。
判断不良反应和药物的相关性，有助于区分不良事件是因为癌症本身或治疗方案所致。然而，试验报告只提供“治疗相关AEs”，这有可能会漏报“预期不会发生的AEs”。采用这种方法评价AE，结果是药物的总体毒性可能被低估。
不同剂量组的AEs汇总报告
对于具有多个剂量水平的试验（即那些通过剂量递增来确定推荐剂量的试验），药物毒性可以通过不同剂量水平反映出来。虽然在理论上，这种情况可能“高估”或“低估”推荐剂量的毒性，一般来说更有可能“低估”AEs，因为更多的病人接受低剂量方案治疗，其出现的毒性更低。
关键术语很少被定义
在这些报告中，关键的定义往往缺失。例如，在不同的试验方案中，符合剂量限制毒性(DLT)或严重不良反应(SAE)标准的AE不一样，但是DLT和SAE很少在报告中被定义。剂量降低标准和实验室检测人群从未被定义。
评价一种不良反应的发生率，需要明确分子和分母，分母是哪部分患者（比如，所有患者还是仅接受检测的患者）对于解释实验室数据是至关重要的。例如，一项克唑替尼的非商业研究发现，84%-100%的男性出现了药物相关的睾酮水平下降。2-3相比之下，在PROFILE 1014和PROFILE 1007研究（辉瑞开展的克唑替尼研究）中，睾酮水平下降的发生率不到1%（分子是睾酮低水平的患者，检测并非试验方案的一部分，分母是所有患者，不论性别，不论是否接受检测）。4
小结
药物审批速度正在提高，早期试验数据可塑造一种新药的大众印象。药物毒性报告方法进行标准化，可以提高药物早期试验的不良反应数据的质量和可比性。作者提出了一种AE数据披露的基础模板（A minimal AE data disclosure template），以充分报告I期和II期临床试验的毒性。学术会议和学术期刊有机会提出标准，规范对于药物副作用报告的要求。
参考文献
1.Simons EA， Smith DE， Gao D， Camidge DR. Variation in Toxicity Reporting Methods for Early Phase Lung Cancer Treatment Trials at Oncology Conferences. J Thorac Oncol. 2020;S1556-0864(20)30335-X.
2.Weickhardt AJ， Rothman MS， Salian-Mehta S， et al. Rapid-onset hypogonadism secondary to crizotinib use in men with metastatic nonsmall cell lung cancer. Cancer 2012;118(21):5302-5309.
3.Weickhardt AJ， Doebele RC， Purcell WT， et al. Symptomatic reduction in free testosterone levels secondary to crizotinib use in male cancer patients. Cancer. 2013;119(13):2383-2390.
4.2019 Product Monograph: Xalkori Crizotinib Capsules. Pfizer. Revised March 27， 2019. Accessed August 1， 2020.
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