编者按：2020版《中国临床肿瘤学会乳腺癌(CSCO BC)诊疗指南》（以下简称《指南》）发布后，《肿瘤瞭望》邀请了十几位大咖专家对指南进行解读。本文中，中国科学技术大学附属第一医院潘跃银教授、华中科技大学附属协和医院程晶教授和中国医学科学院肿瘤医院袁芃教授分析了晚期抗HER2治疗的亮点。

 

潘跃银教授：新版《指南》的晚期乳腺癌抗HER2治疗部分，吡咯替尼+卡培他滨成为曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性乳腺癌晚期患者的唯一I级推荐（1A），同时将吡咯替尼单药作为III级推荐，吡咯替尼也被推荐用于HER2阳性晚期乳腺癌脑转移患者的治疗。《指南》关于吡咯替尼治疗的更新，主要基于多个临床研究的循证医学证据：

 

①2019年发表于JCO的吡咯替尼II期研究：结果显示，吡咯替尼+卡培他滨的中位PFS达到18.1个月，ORR为78.5%，降低63.7%的转移进展风险。

 

②江泽飞教授牵头的吡咯替尼IIIa期PHENIX研究：2019 ASCO口头汇报的数据显示，在曲妥珠单抗经治晚期HER2阳性的人群中，吡咯替尼+卡培他滨或吡咯替尼单药，都能给患者带来持续获益。吡咯替尼+卡培他滨组的中位PFS达到11.1个月，相比安慰剂+卡培他滨对照组的4.1个月PFS，延长了7个月的中位PFS。在次要终点方面，两组的客观缓解率（ORR）分别为68.6%和16%，差异显著。对照组患者出现进展后，再对患者进行交叉分组；吡咯替尼单药治疗组的中位PFS达到5.5个月，并且ORR达到38%，均超越了安慰剂+卡培他滨组。

 

③徐兵河教授牵头的吡咯替尼IIIB期PHOEBE研究：研究已经达到了预设的分析终点，将在2020 ASCO年会上口头汇报。结果显示吡咯替尼+卡培他滨可以显著延长患者的PFS，并且毒副作用可控。

 

④《指南》推荐吡咯替尼可用于HER2阳性晚期乳腺癌脑转移患者的治疗，依据主要来自于PHENIX研究的亚组分析。在PHENIX研究中合并脑转移的患者，吡咯替尼+卡培他滨组与安慰剂+卡培他滨组的中位PFS分别是6.9个月和4.2个月，统计学有显著差异。因此对于二线治疗的病人，无论是否合并脑转移，吡咯替尼+卡培他滨都可以给患者带来生存的改善。

 

潘跃银教授：《指南》将HER2阳性晚期乳腺癌患者分为曲妥珠单抗敏感和耐药两个群体，对不同分层的患者采用不同的后续治疗策略。除了疗效因素以外，患者的经济承受能力也是一个重要的考量。CLEOPATRA等研究证明了双靶联合紫杉在一线治疗的优势，但是帕妥珠单抗目前没有纳入医保，该方案超出大部分中国乳腺癌患者的经济承受能力。因此，曲妥珠单抗联合化疗可以作为一线治疗选择，某些情况下吡咯替尼+卡培他滨也是一个可选择的一线治疗方案。特别是因为疫情期间无法在医院静脉输注抗HER2药物的患者，一线治疗采用吡咯替尼+卡培他滨这种口服方案，不失为一个很好的替代选择。

 

潘跃银教授：《指南》推荐级别的确定不仅仅只考虑疗效，还综合考虑了医保、价格等多方面因素。对于需要长期用药的晚期乳腺癌患者，可及性高的吡咯替尼在依从性管理和全程管理中更有优势。除了疗效和性价比以外，另一个重要考量就是药物的安全性。吡咯替尼的总体安全性良好，最主要的不良反应是腹泻，出现腹泻症状时，一般不需要特殊处理；当腹泻严重时还需鉴别病因，是感染引起的腹泻，还是吡咯替尼引起的腹泻？当出现严重的吡咯替尼引起的腹泻后，可以应用易蒙停对症治疗，绝大多数患者可以达到对腹泻很好的控制，很少出现需要吡咯替尼减量的情况。如果吡咯替尼的不良反应经过处理后，患者仍然不能耐受，则需要进行剂量调整，例如减量到320mg，对疗效的影响也不是特别大。

 

程晶教授：今年CSCO BC指南更新的一大亮点是，在曲妥珠单抗治疗失败患者（晚期二线）中，吡咯替尼+卡培他滨调整为唯一I级推荐（1A）。这一修订的主要依据在于吡咯替尼优秀的I期、II期和III期临床数据，以及更佳的可及性。

 

吡咯替尼的I期和II期结果相继发表在国际顶级医学杂志JCO，尤其是II期研究中，吡咯替尼+卡培他滨相较于拉帕替尼+卡培他滨的疗效优势明显，中位PFS提高11.1个月，ORR提高21.4%。基于II期结果，1.1类新药吡咯替尼获CDE批准晚期HER2阳性乳腺癌的一线、二线适应症，这也是实体肿瘤中第一个基于II期研究结果批准上市的抗肿瘤药物。III期PHENIX研究和PHOEBE研究都达到了优效的研究终点。

 

目前国际指南在晚期乳腺癌二线治疗的推荐药物分别是T-DM1和拉帕替尼+卡培他滨，吡咯替尼较拉帕替尼优势明显，吡咯替尼与T-DM1缺乏头对头研究的直接对比。与国际指南推荐T-DM1所基于的关键性研究相比较，T-DM1中位PFS为9.6个月，从PFS绝对数据来看，吡咯替尼+卡培他滨也是有亮点的，而且T-DM1在国内未获得晚期适应症。因此，《指南》把吡咯替尼+卡培他滨作为唯一I级推荐（1A）是非常合理的。

 

程晶教授：《指南》推荐TKI（吡咯替尼或拉帕替尼）治疗HER2阳性脑转移的病人，这项推荐是有循证医学证据支持的。LANDSCAPE研究显示，2/3的未经过治疗的患者在接受该治疗方案后肿瘤缩小了至少一半。因此，TKI对乳腺癌脑转移的治疗疗效确定。由江泽飞教授牵头的PHENIX研究中，有31例脑转移患者，吡咯替尼+卡培他滨和安慰剂+卡培他滨的中位PFS为6.9个月vs 4.2个月，几乎延长了3个月。因此，吡咯替尼对HER2阳性脑转移的患者也是非常有效的。我们中心在PHENIX研究中入组了2例脑转移患者，在应用吡咯替尼后均呈现出肿瘤缩小。

 

程晶教授：过去三个多月，武汉被笼罩在疫情的阴影下，医疗资源遭严重挤压，医院就诊受到严重影响。武汉协和医院肿瘤中心作为专科医院，也被设定为新冠肺炎的定点医院，作为定点医院期间，我们仅接受新冠肺炎患者，肿瘤患者的医院治疗就被迫中断，这部分患者会出现焦虑甚至是恐惧情绪。对此，我们中心开通网上咨询渠道，对于疫情所致无法治疗（如静脉注射治疗）的患者，积极寻找替代方案，我们的原则是如果患者的病情能够暂缓治疗，让患者待在家里暂缓治疗1-2个月，不能暂缓的就尽量给予口服药物的方案。其中，对于需要抗HER2输注治疗的乳腺癌患者，建议口服吡咯替尼进行病情控制，并且在保证心、肺功能安全的前提下进行治疗。

 

吡咯替尼在疫情期间体现出了2大优势：口服剂型使用便捷，安全性较高。常见的副作用是腹泻，一般发生在用药3-4天后，我们会告知患者如果出现腹泻，不要紧张，可以口服易蒙停等止泻药，从而提高了患者用药的依从性并且缓解患者焦虑的情绪。我们中心应用吡咯替尼已经有近2年的经验，有肝转移患者服用了1年多的吡咯替尼，病情得到很好控制，而且耐受性非常好，基本没有出现大的副作用，日常生活完全不受影响。

 

目前疫情的重点已经转为外防输入内防反弹，门诊虽然恢复了正常，但住院患者还需要进行新冠筛查以及单独缓冲病房隔离后，再转入正常普通病房，住院收治能力仅为原先的60%。这种情况可能会长期存在，吡咯替尼有口服用药、依从性好和医保覆盖的优势，有助于在未来疫情持续的情况下，帮助乳腺癌患者实现持续的抗HER2治疗。

 

袁芃教授：在曲妥珠单抗治疗失败患者（分层二）中，吡咯替尼+卡培他滨调整为唯一I级推荐（1A）。吡咯替尼替代了旧版的拉帕替尼，作为二线治疗的I类推荐，主要是基于吡咯替尼的疗效和可及性。从疗效来看，无论是II期研究还是III期研究，吡咯替尼+卡培他滨均显示出很好的疗效。在江泽飞教授牵头的PHENIX研究中，吡咯替尼+卡培他滨优于单独的卡培他滨治疗方案，为修订指南提供了更多的依据。徐兵河教授牵头的PHOEBE研究继续证实吡咯替尼相对国际二线治疗用药拉帕替尼的优势，该研究已被今年ASCO大会收录为口头报告，可见吡咯替尼的疗效备受国际瞩目。

 

从可及性来看，吡咯替尼目前已经进入到国家医保，患者的可支付能力更强。从国际指南的角度而言，晚期二线治疗的首选是T-DM1。但是在国内，T-DM1尚缺乏晚期乳腺癌的适应症，同时价格较高，可及性较吡咯替尼差，在亚裔人群的获益不如总体人群的获益，并且会出现肝损、血象下降等不良反应。而且，在吡咯替尼上市后，我们通过临床实际应用，进一步提升对该药的信心。

 

因此，吡咯替尼在《指南》中地位的大幅提升，完美体现了CSCO BC指南不但重视循证医学证据，也兼顾可及性和专家共识的修订原则，是HER2阳性晚期乳腺癌治疗更新的一大亮点。《指南》将吡咯替尼+卡培他滨作为曲妥治疗失败患者的I级推荐，并且是唯一I级推荐，可谓是实至名归。吡咯替尼是我国自主研发的一类新药，它在《指南》中地位的提升也体现了中国智造对乳腺癌临床治疗的影响。

 

袁芃教授：对于分层一的患者，即未用曲妥珠单抗或曾用曲妥珠单抗但符合再使用条件者，I类推荐为双靶联合化疗，吡咯替尼+卡培他滨成为可选方案。这不仅基于吡咯替尼II期研究的数据，也体现了中国学者的认可，中国医生已在丰富的临床经验中验证了吡咯替尼一线治疗的疗效。吡咯替尼与曲妥珠单抗之间缺乏头对头的比较，我建议存在曲妥珠单抗治疗不耐受，或年龄较大、合并心脏基础疾病的患者，或疫情特殊时期无法去医院输液的情况下，采用口服吡咯替尼+卡培他滨治疗，该方案不仅有良好疗效，疫情期间服药也更为方便。

 

专家简介

 

潘跃银教授

中国科学技术大学附一院主任医师，教授 ，博士生导师，江淮名医

中科大附一院肿瘤学科建设委员会主任

肿瘤教研室主任

安徽省肿瘤医院副院长

药物临床研究机构执行主任

安徽省肿瘤质量控制中心副主任

任中国临床肿瘤协会（CSCO）理事

中国临床肿瘤协会（CSCO）肺癌专家委员会常委

中国临床肿瘤协会（CSCO）乳腺癌专家委员会常委

国家癌症中心乳腺癌专家委员会成员

安徽临床肿瘤学会候任理事长

安徽省抗癌协会副理事长

中国临床肿瘤协会（CSCO）免疫专家委员会委员等

安徽省医学会乳腺病分会侯任主任委员

安徽省抗癌协会乳腺癌专委会主任委员

 

程晶教授

教授/主任医师，博士生导师

华中科技大学协和医院肿瘤中心乳腺肿瘤科主任

中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常委

中国抗癌协会肿瘤临床化疗专委会常委

中国女医师协会乳腺癌专委会常委

国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会委员

北京医学奖励基金会脑转移瘤专家委员会常委

中国临床肿瘤学会神经系统肿瘤专家委员会委员

亚太医学生物免疫学会常务理事

湖北省医学生物免疫学会放射免疫专委会主任委员

 

袁芃

医学博士，主任医师，教授，博士生导师

国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院特需医疗部副主任

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委秘书长

北京乳腺病防治学会国际医疗与合作专业委员会主任委员

中国老年学会肿瘤专业委员会常委

中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委

北京乳腺病防治学会内科专业委员会常委

MD.安德森癌症中心访问学者