编者按：肝癌是一种严重威胁全球人民健康和生命安全的恶性肿瘤，其早期诊断、复发转移治疗一直是研究热点和临床难点，免疫治疗时代的到来为肝癌治疗带来了曙光。2019年9月19日，在第22届全国临床肿瘤学大会暨2019年CSCO学术年会的现场，《肿瘤瞭望》就“肝癌的诊疗现状及未来发展”主题采访了国际胃肠道肿瘤学会（ISGIO）候任主席、纪念斯隆·凯特林癌症中心Ghassan Abou-Alfa教授，CSCO肝癌专家委员会秘书长、解放军东部战区总医院刘秀峰教授，现整理如下，以飨读者。

 

 

 

刘秀峰教授：中国肝癌与美国、日本肝癌均不同，具有“中国特色“。我国大部分原发性肝癌是HBV感染导致的，经历了乙肝、肝硬化和肝癌三部曲。目前，70%~80%患者就诊时已经是肝癌晚期。因而，肝癌早期诊断非常重要，应提高对高危人群早诊断、早治疗。肝硬化者、乙肝病毒长期携带者、酗酒者、局部地区环境污染的居住者等高危人群均应3~6个月进行肝脏B超筛查；甲胎蛋白高的人群应定期行高分辨率CT或特殊造影剂对比CT，一旦发现肝癌病灶及时处理，会大大延长肝癌生存期。在健康中国的大框架下，肝癌早期筛查、早期诊断和早期治疗需要举国齐治。目前，国家蛋白质组研究中心贺福初院士团队、东方肝胆外科医院王红阳院士团队、复旦大学附属中山医院樊嘉院士团队等正在开展肝癌早诊断及肝癌术后复发转移预测指标的相关研究，其中，甲胎蛋白、异常凝血酶原时间、微小RNA等指标已在临床实验中。空芯针穿刺在肝癌应用中已较为成熟，液态活检在肝癌中的应用仍在探索之中。

 

Abou-Alfa教授：很荣幸再次来到CSCO盛会。肝癌是世界范围内常见的恶性肿瘤，在中国更加常见。肝癌的早期诊断一直备受关注，我们将继续聚焦肝癌高风险人群，如慢性乙肝/丙肝患者，筛查手段主要为肝脏B超，肝脏CT扫描和MRI检查。过去，我们一直致力于通过放射影像学诊断肝癌，但放射影像学仅能够在肝癌筛查中发挥一定的作用，在肝癌诊断中作用甚微。大多数确诊肝癌的多为晚期，活检诊断更为关键，活检不仅能100%明确诊断肝癌，并能够提供肝癌分型的有效信息。液体活检术是一种非常新颖的活检方法，但仍处在发展阶段，在肝癌中的应用还不够明确，仍在不断地探索之中。

 

 

刘秀峰教授：肝癌的复发转移一直是肝癌领域的热点和难点，聚焦在两个方面，一是如何预测复发转移，二是出现复发转移后如何治疗。肝癌具有很强的异质性，如肝脏左叶、中叶或右叶发生的肿瘤可能是多中心发生，并非某一个部位转移而来。对于>3个病灶的肝癌，手术相对困难且术后复发转移率高。对于巴塞罗那A期/早B期肝癌，手术可能大大延长生存期，其术后甲胎蛋白水平，肿瘤边缘是否清晰，微血管是否浸润等都是预测术后复发/转移的重要参考指标。比如，部分患者虽然肝癌病灶大，但其生物学行为相对惰性，也就是边界完整，微血管没有浸润，这类患者术前治疗充分，手术完整，术后复发风险就会更低。我国已经建立了肝癌术后复发/转移风险预测模型，尚未得到广泛推广。手术及局部放疗以后出现复发/转移的时间可长可短，其治疗更为复杂，若短时间内出现复发/转移，即便分期相对早期，也应按照C期/B3-4期，以系统治疗为主。肝癌治疗理念也应随着疾病进展而同步变化。

 

Abou-Alfa教授：肝癌复发/转移非常令人担忧，射频消融术后、肝脏移植术后复发风险均很高，至少2/3患者需要全身系统治疗。肝癌可以转移至全身各个组织器官，如淋巴结转移、肺转移、肾上腺转移和骨转移，其中，斯隆凯特林中心数据表明骨转移风险高达29%。肝癌可能是一种转移性恶性肿瘤，可以转移至任何器官，全面、针对性地评估至关重要。

 

 

Abou-Alfa教授：20年前，肝癌还处于无药可治的阶段，10年前，索拉非尼的出现带来了一些希望，但在中国及世界各国的努力下，仍只有索拉非尼孤单地治疗肝癌长达10年。3年前，从美国食品药品管理局的角度来看，肝癌治疗药物已经从一种扩展到了七种。目前，肝癌治疗的药物主要有两类：一类是酪氨酸激酶抑制剂（TKIS），一线治疗代表药物是索拉非尼和乐伐替尼，二线治疗代表药物为雷戈拉非尼、卡波坦尼布、雷莫芦单抗；另一类是免疫检查点抑制剂，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗。值得注意的是，一项3期临床试验比较了一线治疗中纳武利尤单抗与索拉非尼的治疗效果，结果显示为阴性；另一项研究比较了二线治疗中帕博利珠单抗与安慰剂的治疗效果，结果也为阴性。对于这样的结果，我们猜测免疫检查点抑制剂单独治疗无法发挥其疗效，需要联合治疗，这将是我们继续探究的方向。

 

刘秀峰教授：基于2期临床研究结果，2017年美国FDA批准药物Keytruda(K药)和Opdivo（O药）用于肝癌的二线治疗，但，2019年2月20日，6月24日，BMS和默沙东官方均宣布3期临床研究失败，结果阴性。其实，FDA批准相应的适应证以后，大量患者开始使用并且临床效果很好。临床研究结果之所以为阴性很大程度由于对照组在二线、三线、四线等治疗中采用了同种药物，延长了对照组OS，这个角度也证实了抗PD-1和PDL-1的疗效。肝癌的治疗应该来说，是多学科、多手段、多药物的联合。免疫治疗单打独斗的时代已经过去，未来的发展一定是联合治疗，联合靶向治疗、局部治疗，甚至说PD-1和PDL-1已经进入辅助治疗阶段，针对高危人群采用PD-1和PDL-1辅助治疗。未来3~5年，肝癌的免疫治疗会有新的突破，会赋予其他治疗包括放疗、化疗、靶向治疗新的内涵。

 

 

刘秀峰教授：免疫检查点抑制剂是重要的免疫治疗手段，在免疫治疗2.0版本的时代，一定会与其他治疗手段相联合。免疫治疗不是万精油，也有其生物标记物，如TMB、PDL-1等的表达，甚至有些指标是负性指标，提示不能采用免疫治疗，因此，必须要选择高度匹配的患者才能有更多获益。无论是哪一种实体瘤，在免疫治疗的过程中，其肿瘤免疫微环境是不断动态变化的，治疗方案也应随之调整。免疫治疗针对的不是癌细胞，而是免疫微环境，像孙子兵法一样“不战而屈人之兵”，其治疗核心是整肃肿瘤微环境，联合其他抗肿瘤手段清理肿瘤细胞。免疫治疗3.0时代将不再仅仅针对免疫T细胞，而是其周围的细胞，如T-reg、MDSC，这些细胞也逐渐进入了临床研究，有待探索。

 

 

刘秀峰教授：目前，所有2期临床研究结果均显示免疫联合治疗的疗效已远远超出了靶向治疗、系统化疗和单独免疫治疗，有效率超出30%。美国FDA高度重视免疫联合治疗，正在审批中。肝癌治疗的复杂性，我们发现免疫联合治疗的效果未达预期，中国肝癌的特色一定伴有肝硬化和肝炎，如果基础肝病未处理好，仅仅关注肝癌疗效有些舍本逐末，不能转变为总体OS。这是我们关注的难点，也是很多临床研究折戟沉沙的重要原因。在未来，免疫联合治疗不只局限在某一个水平、某一个层面的联合，而应是序贯治疗的模式，打破一线、二线治疗的瓶颈，顺应免疫微环境的动态变化过程。

 

Abou-Alfa教授：目前，免疫联合治疗确实是我们关注的重点，一方面，多种免疫检查点抑制剂的联合，如抗PD-1或抗PDL-1联合抗CTLA-4可能更有意义，PDL-1就好比一辆大卡车装有大量T细胞，却不能接触癌细胞，抗PDL-1在抗CTLA-4的协助下将其移动至癌细胞附近，释放大量T细胞以直接攻击癌细胞。因而，抗CTLA-4和抗PDL-1的结合将是非常关键的。HIMALAYA研究正在全球范围内开展，这项研究的结果将具有重要意义。另一方面，局部治疗与全身治疗有机结合，免疫检查点抑制剂加上TKI，特别是抗血管生成TKI，也非常具有前景。目前，这两种类型联合治疗的早期数据都相当有前景，我们将继续等待Ⅲ期临床试验结果，以明确免疫联合治疗的效果，未来免疫治疗可实现“嗅到癌症”，发挥CAR-T在肝癌治疗中的重要价值。