一系列循证医学证据已经为免疫治疗的一线、后线、单药及联合等治疗策略提供能了充分的循证医学证据。在CheckMate-017研究中，单药Nivolumab的1年、2年及3年的OS率分别为42%、23%和16%，远远优于化疗24%、8%和6%的比例。而在CheckMate-057研究也得到了相似的结论，2019年WCLC对两者的汇总分析发现，Nivolumab组的5年OS率达到13.4%，远远优于化疗2.6%的比例。进一步分析发现，接受Nivolumab治疗且在第2年、第3年和第4年未出现疾病进展的患者，分别有60%、78%和88%的比例在第5年的时候不出现进展。这些数据为免疫治疗提供了充分的依据。

 

 

更深入的了解肿瘤生物学行为，尤其是对免疫治疗无反应患者的分子机制；基于标志物精准选择治疗人群；拟定更加合理的治疗策略并优化毒性反应的管理是进一步提高免疫治疗疗效的可行途径。被杀死的肿瘤细胞可以释放肿瘤相关抗原并被树突状细胞及其他抗原递呈细胞识别，这些细胞可以释放细胞因子并激活淋巴组织中的T细胞，激活的细胞毒T细胞趋化到肿瘤微环境中并破坏其他肿瘤细胞，如此形成循环。这一过程也是将冷肿瘤转化为热肿瘤的过程。冷肿瘤往往具有较高的Treg细胞和IL-6水平，而NK细胞、PD-L1表达水平及IFN-的水平往往较低，患者对免疫治疗反应较差，热肿瘤正好与之相反。

 

 

基于标志物的精准选择是实现精准免疫治疗的前提。目前，已经有PD-L1和TMB等多种标志物在应用。Keynote-024研究奠定了Pembrolizumab单药在PD-L1≥50%的患者中的地位，其更新结果显示，Pembrolizumab单药组的OS达到30.0个月，远远优于化疗组的14.2个月。PD-L1表达水平是目前应用较为广泛，同时也是循证医学证据较为充分的标志物。

 

PD-L1的应用目前还有几个问题：①部分低PD-L1表达的患者同样可以对免疫治疗产生反应，而部分高PD-L1表达的患者存在原发耐药；②PD-L1检测平台多样，结果的解释需要更加谨慎；③不同的人群(如吸烟者与不吸烟者)及检测标本的类型均会对PD-L1的检测结果造成影响。

 

肿瘤突变负荷（TMB）这个标志物一直在争议中成长，其与PD-L1表达互相独立，CheckMate-026研究的回顾性分析发现，高水平TMB与较好的免疫检查点抑制剂(ICIs)疗效有关，且得到了部分研究的证实。而TMB预测ICIs疗效最重要的前瞻性研究来自于CheckMate227研究，这一研究基于FoundationOne CDx检测TMB水平并将截断值设定为10mut/Mb，研究发现，高TMB患者接受Nivolumab + Ipilimumab的疗效优于化疗组；对于高TMB表达的患者，化疗基础上联合Nivolumab相较于单纯化疗同样可以带来获益，1年的PFS率分别为27%和8%，但在TMB低表达组，则未见到这种获益。

 

TMB作为标志物同样存在一些问题：检测方法昂贵且较为费时；TMB最佳截断值的设定仍然不明确。为了降低全外显子测序计算TMB的费用，通过靶向测序进行TMB的计算成为了一种可行的替代方法，目前已经有类似的产品获得美国FDA批准上市应用。

 

中性粒细胞与淋巴细胞比例(NLR)是另外一个基于外周血的标志物。既往一项研究发现，在恶性黑色素瘤中，NLR＜5的患者，其PFS(9.1 vs. 2.9个月)及OS(11.1 vs. 3.7个月)均更优，这一点同样在NSCLC患者中得以验证。

 

 

联合治疗是较为常见的提高疗效的策略。IMpower-150研究首次评估了在紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗的基础上，进一步联合Atezolizumab是否可以给患者带来获益。在野生型人群中，联合Atezolizumab组和单纯化疗组的PFS分别为8.3个月和6.8个月(HR=0.62; 95% CI: 0.52-0.74; P<0.001)；OS分别为19.2个月和14.7个月(HR=0.78; 95% CI: 0.64-0.96; P=0.016)。亚组分析显示，无论患者PD-L1表达水平如何，患者均可获益。

 

Keynote-189研究则探索了非鳞-非小细胞肺癌中，Pembrolizumab联合化疗的疗效及安全性，首次结果分析发现，联合治疗组和单药组的PFS分别为8.8个月(95% CI: 7.6-9.2个月)和4.9个月(95% CI: 4.7-5.5个月，HR=0.52， 95% CI: 0.43-0.64， P＜0.001)，且无论患者PD-L1表达水平如何，均可以从联合治疗中获益；除联合化疗及血管靶向治疗外，CheckMate-227研究同样发现，免疫与免疫的联合同样可以给患者带来获益。

 

 

并不是所有药物与ICIs进行联合均可以提高疗效。TATTON研究发现，奥希替尼联合Durvalumab会增加患者不良反应发生率，导致研究提前终止；而克唑替尼与Nivolumab联合同样因为毒性问题而被提前终止。从现有数据来看，靶向与免疫治疗的联合，非但不能给患者带来获益，还有可能使严重不良反应发生率增加。

 

 

免疫治疗不但在晚期肺癌患者中带来了革命性的变化，在新辅助领域也开始开疆拓土。由于中、早期患者肿瘤负荷往往更低，因此理论上这部分患者应用免疫治疗效果更优。几项小样本临床研究为ICIs的新辅助治疗提供了数据。

 

Neostar研究是一项小样本随机对照研究，以评估Nivolumab单药或联合Ipilimumab新辅助治疗I-IIIa期患者的疗效及安全性，今年ASCO 年会上，Neostar研究公布了其初步结果，单药组和联合组的主要病理学缓解率(MPR)分别达到17%和33%，联合组达到了预期的疗效，11%的患者接受新辅助治疗后出现了影像学进展。研究显示了较好的安全性，多数不良反应为1-2级，单药组和联合组最常见的不良反应分别是疲乏(35%)和皮疹(52%)。

 

另外一项研究LCMC3则探索了Atezolizumab在新辅助治疗中的疗效及安全性。研究计划入组180例Ib-IIIa期患者，今年ASCO年会公布了入组101例患者后的数据，2/3的入组患者为腺癌，46%的患者分期为IIIa或IIIb期，约50%的患者PD-L1表达阴性，主要病理学缓解率仅为19%，其中5%的患者评估为病理学完全缓解。治疗过程中，10例因疾病进展而丧失手术机会的患者均为IIIa或IIIb期患者。PD-L1表达阳性组和阴性组的MPR分别为29%和8%，差异接近于有统计学意义(P=0.055)，但如果以50%作为截断值，则高表达和低表达患者的MPR分别为35%和11%，差异具有统计学意义(P=0.04)。

 

 

放疗可通过杀死肿瘤细胞，释放肿瘤相关抗原、提高PD-L1表达水平及远隔效应等提高免疫治疗的疗效，因此放疗与免疫治疗有协同增效作用。在这一方面，PACIFIC研究提供了很好的循证医学证据。在这项研究中，III期不可手术的患者接受同步放化疗后，随机分为安慰剂组或Durvalumab组。结果显示，安慰剂组的OS为29.1个月，Durvalumab组尚未达到。安慰剂组1年、2年和3年的OS率分别为74.6%、55.3%和43.5%，而在Durvalumab组则为83.1%、66.3%和57.0%。Durvalumab组3度及以上不良反应发生率为15.5%，高于安慰剂组6.5%的比例。

 

免疫治疗时代已经到来并成为NSCLC的主要治疗手段之一，但如何优化免疫治疗尚需要全球同道的共同努力。