在2019世界肺癌大会（WCLC）专场，美国科罗拉多大学Robert C. Doebele教授作报告“Tumor-Agnostic Biologically Driven Treatments: An Endless Dream？”。
辛田，马锐丨辽宁省肿瘤医院（中国医科大学肿瘤医院）胸内二科
在2019世界肺癌大会（WCLC）专场，美国科罗拉多大学Robert C. Doebele教授作报告“Tumor-Agnostic Biologically Driven Treatments: An Endless Dream？”。
自肿瘤内科诞生以来，莫不是走在精准化的道路上。首先从原发部位上进行区分，然后从病理类型上进行区分，最后从基因改变上进行区分，层层分类，逐一细化，最后将患者分成百八十种，各自用药，互不相同。这种“异病异治”的观念为患者带来更加“精准”的治疗，但同时也让肿瘤内科医师痛苦不堪，肿瘤越分越复杂，指南越写越厚。随着基础研究发展，不断发现新的病理生理特征，使得肿瘤治疗由简至繁。那么，肿瘤的异病同治是否是一个空中楼阁？
问题起源
靶向治疗刚出现时，仅局限于某一个特定的瘤种，如曲妥珠单抗之于HER2+乳腺癌、伊马替尼之于费城染色体阳性的慢粒等等。随着研究的发展，我们发现这些特殊的基因改变并不局限于某一瘤种，例如HER2+不仅出现在乳腺癌，更出现在胃癌；ALK基因融合发现于间变性大细胞淋巴瘤，却占了近5%的肺癌。不同部位的原发肿瘤，竟然可以由同一个基因改变引起，那是否可以用同一个药物治疗呢？
早期探索
早在十多年前，ToGA研究就证实了曲妥珠单抗不仅能用于HER2+的乳腺癌，也能用于HER2+的胃癌。然而维罗非尼在BRAF V600E+的黑色素瘤与结直肠癌的表现则大相径庭，ORR分别是67%和5%，这无疑为靶向治疗异病同治泼了一盆冷水。在药品审批相对繁复的当时，又因患者人数过少难以完成临床研究，异病同治的探索只能暂时放下。
由简至繁
EGFR TKI的大获成功开启了肺癌治疗发展的新模式：发现一种基因改变，设计相应的药物，验证有效性。大多数瘤种的药物开发都卡在最后一步，没有足够的患者人数来验证有效性。
肺癌作为男性最常见的恶性肿瘤、女性第二常见的恶性肿瘤，拥有足够的患者基数，又因生存期远远短于乳腺癌，而容易得到研究结果。近十余年肺癌靶向治疗层出不穷，相比于化疗，其超高的有效率让人们思考，是否在药物审批程序上应该更加放开，这也为肿瘤内科后续发展打开了方便之门。
由繁至简
出乎意料的是，肿瘤的异病同治首先出现在免疫治疗领域，2017年帕博利珠单抗获批于MSI-H/dMMR的晚期实体瘤。
相较之，靶向治疗的异病同治则“理性”了许多。以TRK抑制剂为例：首先，体外研究表明TRK抑制剂可以抑制各种存在NTRK基因融合的瘤株；随后，体内试验进一步验证其抑瘤活性；最后，小样本的临床研究确证其在多个NTRK+不同瘤种的有效性。拉罗替尼也成为了首个异病同治的靶向药物（图1）。
图1.拉罗替尼的几项研究
未来之路
目前已知的靶点中，虽然ALK抑制剂仅获批在肺癌，但不同形式的ALK基因融合存在于多个不同瘤种，如间变性大细胞淋巴瘤、侵袭性粘液腺癌、肾髓质癌等，未来有可能在肺癌以外的瘤种获得突破。ROS1基因融合也是另一种可能，有病例报道entrectinib治疗GOPC-ROS1黑色素瘤有效（图2）。
图2. entrectinib治疗GOPC-ROS1黑色素瘤有效
具有相同基因改变的不同肿瘤，不仅在治疗上可以做到异病同治，甚至在继发耐药上都走的相同的路子。NPM-ALK+间变性大细胞淋巴瘤瘤珠体外经抑制剂处理后出现L1196Q/I1171N耐药，GOPC-ROS1+肢端雀斑痣性黑色素瘤出现G2032R耐药，这都与肺癌目前已知的继发耐药类似，其后续治疗或许可以做到异病同治（图3）。
图3. 继发耐药
不仅相同靶点的肿瘤继发耐药类似，就连不同靶点的肿瘤继发耐药都有相似之处。EGFR、ALK、ROS1，都有可能因MET通路的激活而耐药，后续可能通过添加一个MET抑制剂解决。
一篮子计划
靶向少见突变的药物在开发过程中，最严峻的问题就是患者太少，难以在短期内得到药物有效性的相关证据。篮子试验则是目前解决这一问题的方法。不管肿瘤原发部位，不管肿瘤病理类型，只要携带目标基因，就招募进特定研究。
前文讲述维罗非尼在BRAF V600E+结直肠癌中疗效不佳，作为首批“篮子试验”之一，研究发现维罗非尼联合西妥昔单抗可以获得满意疗效。而维罗非尼在BRAF V600E+非小细胞肺癌、毛细胞白血病、甲状腺未分化癌、朗格汉斯组织细胞增多症等诸多瘤种中都有着优秀表现。随着篮子试验的逐渐展开，越来越多的少见靶点将会进入临床实践当中。
总结：对于疾病本质认知的深入是治疗发展的基础，无论是以原发部位进行区分，还是以病理类型、基因改变进行区分，都是为了更加真实的了解疾病，从而治疗疾病。恶性肿瘤具有“永生”“快速增殖”的特点，其本质上与正常体细胞的差别总不会超出细胞周期调控网络，也难怪靶向治疗耐药后的旁路激活翻来覆去也就那么几种（图4）。
图4. 耐药机制
大道至简，衍化至繁，恶性肿瘤虽然各不相同，但总有共性之处，只要抓住恶性肿瘤的“七寸”，异病同治就绝非异想天开。
专家简介
马锐教授
辽宁省肿瘤医院胸内二科主任，肿瘤学博士，中国医科大学、大连医科大学硕士研究生导师。
学术兼职：中国临床肿瘤学会理事会理事，中国老年学学会老年肿瘤专业委员执行委员，中国老年学学会老年肿瘤专业委员肺癌分委会常务委员，中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常务委员，辽宁省生命科学学会常务理事，中国抗癌协会肺癌专业委员会委员，辽宁省抗癌协会理事会理事，辽宁省生命科学学会肺癌专业委员会主任委员，辽宁省抗癌协会肿瘤转移专业委员会主任委员，辽宁省抗癌协会肿瘤标志物专业委员会副主任委员，辽宁省医学会内科学分会委员会常务委员，辽宁省生命科学学会老年肿瘤专业委员会常务委员，中国肿瘤生物治疗杂志、中国实用内科、医学与哲学，沈阳医学院学报等多家杂志编委及审稿专家。
主持省部级、市级课题9项，获辽宁省科技进步三等奖2项、沈阳市科技进步二等奖1项，第一及通讯作者发表论文40余篇。
辛田
辽宁省肿瘤医院胸内二科主治医师，医学硕士，主要研究方向为肺癌的发病机制及分子靶向、免疫治疗。辽宁省细胞生物学会肿瘤精准医疗与大数据管理专业委员会青年委员。CSCO会员，第一作者发表论文2篇。
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