EGFR/HER2第20外显子的新武器，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的二线免疫+化疗，ALK阳性NSCLC辅助靶向治疗——本文将介绍2019世界肺癌大会（WCLC）围绕肺癌EGFR和ALK靶点的新进展。
编者按：EGFR/HER2第20外显子的新武器，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的二线免疫+化疗，ALK阳性NSCLC辅助靶向治疗——本文将介绍2019世界肺癌大会（WCLC）围绕肺癌EGFR和ALK靶点的新进展。
HER2/EGFR第20外显子插入患者靶向治疗新选择：TAK788
约4%的晚期NSCLC患者携带HER2/EGFR第20外显子插入突变，目前尚无靶向药物批准用于这部分患者的治疗，而化疗带来的获益十分有限，因此，这部分患者也代表了肿瘤靶向治疗的老大难问题。2019 WCLC发布的摘要号为P1.01-127研究为这部分患者的治疗带来新的曙光。
这项临床研究首先通过“3+3”剂量爬坡确定II期推荐的给药剂量，随后进行队列扩展，以进一步验证TAK788的疗效及安全性。研究的主要终点是ORR。值得注意的是，该研究允许非活动性脑转移的患者入组。最终，TAK788的推荐剂量确定为160mg，口服，每日一次，共有28例患者接受了推荐剂量的TAK788治疗，其中12例患者存在脑转移。
TAK788治疗HER2/EGFR第20外显子插入突变患者的ORR为43%(评估为PR和SD的患者分别有12例，分别有2例患者评估为PD和疗效不可评估)，DCR为86%，中位PFS为7.3个月。12例脑转移患者的ORR、DCR和PFS分别为25%、67%和3.7个月(图1)。
图1. 28例接受TAK788治疗的瀑布图及游泳图
就安全性而言，63%的患者出现了3度及以上不良反应，分别有25%和50%的患者因治疗相关的不良反应导致剂量降低或治疗中断，14%的患者因治疗相关的不良反应导致治疗终止。其中，腹泻是最常见的3度及以上不良反应，占18%，其次是恶心和脂肪酶增加，均占6%。
这项研究认为，在EGFR/HER2第20外显子缺乏有效治疗手段的情况下，TAK788提供了一个相对安全且有效的治疗选择。
晚期NSCLC肺癌的二线治疗：免疫治疗联合化疗效果如何？
CheckMate-017/057/078等一系列研究奠定了免疫检查点抑制剂(ICIs)单药在晚期NSCLC患者中的二线优先治疗地位。在一线治疗领域，在ICIs的基础上联合化疗已经被证明可以给患者带来生存获益，而在二线及以后的治疗领域，ICIs联合化疗是否能给患者带来进一步获益呢？今年WCLC的IASLC-CSCO-CAALC联合专场，来自周彩存教授团队的一项研究初步回答了这个问题（摘要编号JCSE01.26）。
这项回顾性研究共纳入148例患者，其中116例患者接受ICIs卡瑞利珠单抗单药治疗，32例患者在ICIs的基础上联合化疗(其中9例联合培美曲塞，2例联合多西他赛，18例联合紫杉醇，3例联合吉西他滨)。两组之间在性别、年龄、吸烟状态等基线特点均衡可比。
在≥二线治疗的患者中，与单药治疗相比，ICIs联合化疗显示了更好的ORR(28.1% vs. 13.8%， P=0.055)及PFS( 4.9 vs 2.5个月， P=0.005)。OS尚不成熟。在96例二线治疗的患者中(ICIs单药69例，联合治疗27例)，两组的ORR和PFS分别为(33.3% vs 18.8%， P=0.129)和(4.9 vs 2.9 个月， P=0.041)。
图2. ICI联合化疗用于≥2线和2线的患者
小编认为，这项研究给了我们一个重要的提示，即在二线及以后的治疗中，ICIs的基础上联合化疗可以给患者带来进一步获益。但由于样本量较小，不同的化疗方案(药物种类及数量的差异)会不会影响疗效尚需进一步探索；且相较于ICIs单药而言，联合治疗的安全性如何也尚需进一步探索。
色瑞替尼用于新辅助治疗的探索性研究
色瑞替尼是一款二代ALK-TKI类药物，已经获批用于携带ALK融合患者的一线或后线治疗。在新辅助治疗领域，克唑替尼的一项探索性研究已经初步获得成功，今年WCLC会议上，色瑞替尼用于携带ALK重排患者的新辅助治疗的单臂、探索性研究结果公布，为色瑞替尼的新辅助治疗提供了重要信息 （摘要编号：P1.18-04）。
SAKULA试验是一项多中心单臂Ⅱ期研究，评估色瑞替尼联合手术治疗局部晚期可切除ALK阳性NSCLC患者的疗效和安全性。这项研究纳入潜在可手术切除的、临床分期为II-III期的ALK重排阳性的患者，所有患者手术前均接受3周期色瑞替尼治疗(每28天一个周期)，治疗剂量为750mg，口服，手术后继续接受色瑞替尼治疗1年。研究的主要终点为主要病理学缓解率（mpRR），次要终点包括ORR，病理学完全缓解率(pCR)等指标。
研究历时3年，共筛选395例患者，最终仅有7例患者符合入组标准。所有患者均为腺癌，临床分期均为IIIa期，其中6例患者为N2状态。6例患者接受了完整的3个周期色瑞替尼的治疗，另有1例患者因3度肝酶升高而停止治疗；6例患者接受了手术(肺叶及双肺叶切除患者各3例)。
研究发现，7例患者的ORR为100%，接受手术治疗的6例患者中，5例患者为R0切除，主要病理学缓解率为57% (图3)，其中29%的患者为完全缓解。但需要注意的是，7例患者均因不良反应导致治疗中断，5例出现剂量下调。
图3. 6例患者的肿瘤缓解深度
小编认为，尽管样本含量较小，但这项研究仍然为我们提供了十分宝贵的探索性信息，57%的主要病理学缓解率是一个值得进一步探索的数据。但主要病理学缓解率的提高能否进一步转化为患者的长期生存获益，还有赖于进一步随访。
京公网安备 11010502033352号