在2019ASCO年会上，美国范德比尔特-英格拉姆癌症中心 Leora Horn教授作题为“Sequencing the ALK Tyrosine Kinase Inhibitors”的报告，针对2019 ASCO报道的ALK领域研究进展以及ALK-TKI用药策略，《肿瘤瞭望》邀请Leora Horn教授与中山大学附属肿瘤医院张力教授和贝达药业首席医学官毛力教授分享他们的观点。
2019ASCO在ALK靶向治疗方面报道了哪些研究？您在“如何序贯使用ALK-TKI”的报告中主要传递了哪些观点？
Horn教授：2019ASCO会议在ALK领域没有报道太多的新数据，几项壁报研究值得了解，比如Brigatinib用于二代ALK-TKI治疗进展的患者的两项研究，另一项壁报显示动态ctDNA监测可预测劳拉替尼治疗ALK-TKI耐药患者的疗效。
我在“Sequencing the ALK Tyrosine Kinase Inhibitors”的报告中主要阐述了以下观点：
在开始ALK抑制剂治疗前，荧光原位杂交（FISH）和免疫组化（IHC）作为验证ALK阳性的检测方法是可行的；
至于ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线用药，美国和世界大部分地区主要选择阿来替尼，布加替尼的一线研究数据也很好（一线应用还未获得FDA批准），一线对比恩莎替尼（Ensartinib）与克唑替尼的III期eXalt研究，以及对比第三代ALK-TKI劳拉替尼与克唑替尼的研究结果有望在今年或明年发布，届时一线治疗可能会有更多的ALK-TKI选择。
ALK-TKI治疗疾病进展的患者，采用NGS检测来明确耐药机制，以找出最有效的下一代ALK抑制剂。可以先行血浆检测（eXalt II期试验证明血液和组织NGS检测结果有很好的一致性），若血液检测ALK呈阴性，必须继续做组织活检。
临床可用的ALK抑制剂有多种，您在选择用药时会考虑哪些因素？
Horn教授：我们选用ALK-TKI时会考虑药物的疗效，病人的具体情况和治疗成本等问题。每个ALK-TKI有不同的毒性，选择治疗方案时要考虑患者的既往治疗和其他个人因素，预测可能出现的毒性；治疗成本也是选择治疗方案的一个重要因素，在美国ALK-TKI用药30天的价格从13000美元到20000美元不等，一年治疗的最高费用是25万美元。
Horn教授刚才提到III期eXalt 研究，请谈一谈恩莎替尼在全球以及中国的研究进展。
Horn教授：恩莎替尼 是一种新型强效高选择性的的ALK 抑制剂，目前已经完成了在美国的I期以及II期临床研究。我是国际多中心III期eXalt临床研究的主要PI，III期eXalt研究比较了恩莎替尼和克唑替尼在未经ALK靶向治疗的ALK阳性NSCLC患者中的疗效和安全性，目前已经完成患者入组，预计6-12个月内有望得出第一次主要研究终点无进展生存期（PFS）的分析结果，在今年的世界肺癌大会（WCLC）或欧洲肿瘤内科学年会（ESMO）或明年ASCO上展示一些研究数据。
毛力教授：在中国，贝达药业已经完成了恩莎替尼用于克唑替尼治疗耐药的中国ALK阳性NSCLC患者的II期单臂注册性研究，去年年底申报NDA，2019年2月，恩莎替尼的上市申请已被纳入拟优先审评品种名单，今年年底有望在中国上市。恩莎替尼治疗ROS1突变晚期NSCLC患者的II期研究也正在进行。
张力教授：我可以分享一些II期注册研究的数据，这项研究共纳入160例克唑替尼耐药的ALK阳性NSCLC中国患者，147例患者可进行疗效评价。研究发现恩莎替尼治疗组有很高肿瘤缓解率，疾病控制率达到90%以上，中位PFS约为9.7个月，这项研究还收集了患者的外周血样本对患者治疗进行动态监测。III期eXalt3研究也入组了众多中国患者，我们希望全球研究数据能尽快发布，恩莎替尼在全球范围成功上市。
Horn教授：中国学者开展的II期注册研究显示，恩莎替尼在中国患者中的疗效与西方人群相似，ORR约为60-70%，PFS数据也相当。值得高兴的是，毒性方面也没有大的差异，我们一度担心使用TKIs的亚洲患者发生肺炎的风险会更高，但恩莎替尼的研究中没有出现这个问题。
大量创新、高效的ALK抑制剂不断涌现，市场竞争可谓非常激烈，恩莎替尼相比其他同类药物有无独特的优势？
Horn教授：Christine Lovely博士在临床前研究中发现，恩莎替尼可能是比克唑替尼、阿来替尼和色瑞替尼更有前景的药物。在临床试验中，我们发现恩莎替尼的耐受性非常好，其他ALK-TKI常导致的毒性并不一定在恩莎替尼治疗中出现，虽然一开始患者会出现一些胃肠道毒性，但这些胃肠道毒性反应轻微，轻微到似乎可随着食物的消化过程消失。恩莎替尼可能会导致一些患者发生皮疹，但皮疹很容易控制，方法是停用恩莎替尼几天或减少剂量，或者使用类固醇进行管理。总的来说，恩莎替尼的耐受性很好。I期和II期研究中恩莎替尼停药或减量治疗的患者比例较少。
毛力教授：研究者已经采用标准剂量的恩莎替尼治疗了全球超过五百名患者，目前的研究发现恩莎替尼比其他ALK-TKI具有更好的耐受性，尤其是胃肠道毒性、疲劳症状和肝肺毒性。靶向治疗一般需要患者长期用药和每天服药，为患者选择一种毒性小、耐受性良好的靶向药物，有助于提高患者的依从性。恩莎替尼的 I/II期临床研究数据显示它有良好的脑转移灶控制能力。针对EML4-ALK融合基因突变体V3和V5以及多种耐药突变，恩莎替尼都有很好的治疗活性。
张力教授：与第一代EGFR抑制剂的主要耐药突变是T790M不同，一代ALK-TKI的耐药机制多种多样，二代ALK-TKI的耐药突变类型更为多见。不同ALK-TKI作用的靶点是不同的，一个二代ALK-TKI治疗进展后再使用另一个二代药物也可能有效，所以，我们需要更多有效的ALK-TKI针对不同类型的ALK阳性患者进行治疗。恩莎替尼在疗效和耐受性方面都有独特的优势，它是一个非常有前景的二代药物。
专家简介
张力 教授
主任医师、博士生导师、肺癌内科首席专家
中山大学附属肿瘤医院内科主任
中山大学肺癌研究中心副主任
中山大学附属肿瘤医院国家新药（抗肿瘤药物）临床研究（GCP）中心主任、Ⅰ期病房主任
国家药品食品监督管理局（SFDA）药物评审咨询专家
澳门镜湖医院放射治疗中心顾问医生
Leora Horn 教授
美国范德比尔特-英格拉姆癌症中心
NCCN肺癌指南专家组成员
III期eXalt研究主要PI
毛力 教授
贝达药业资深副总裁兼首席医学官
美国德克萨斯大学安德森癌症中心终身教授
上海交通大学医学院长江学者讲座教授
国家“千人计划”专家
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