众所周知，一年一度的ASCO年会是世界临床肿瘤领域水平最高的综合性会议，随着中国肿瘤领域的学者和药企不断成长，ASCO会议上的中国声音也越来越强劲。在2019 ASCO会议现场，郑州大学第一附属医院肿瘤科王峰教授带来的一项创新药物研究引发众多关注（摘要号 TPS4147）。

 

 

 

食管癌是世界最常见恶性肿瘤之一，每年新发病例及死亡例数分别为57.2万及50.9万，其中半数以上发生在中国。我国食管癌以鳞癌为主（90%）。绝大多数患者会经历复发或转移，晚期食管癌预后差，全身化疗有效率较低（40%~60%），目前我国存在大量未被满足治疗的患者。因此，急需改进现有治疗措施，特别是寻找新型治疗模式。

 

最近几年，免疫治疗为多种类型肿瘤患者提供了新的治疗选择。PD-1/PD-L1单抗在晚期食管癌患者中的治疗效果已被探索，对于二线以后非选择患者的疗效在11%~33.3%，多家指南已经将PD-1单抗作为其三线治疗标准。Keynote-181研究显示帕博利珠单抗二线治疗选择性晚期食管癌(PD-L1 CPS ≥10患者)的ORR为21.5%， OS 9.3个月，明显优于化疗（ORR 6.1%， OS 6.7个月）。PD-1单抗有望成为晚期食管癌PD-L1选择人群二线治疗新标准。然而单用免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗有效率较低，基于标志物筛选临床有效人群以及怎样扩大免疫治疗的临床获益成为研究的热点。初步研究显示ICIs与其他作用机制不同的治疗方法进行联合，提高了ICIs治疗的效果。

 

郑州大学第一附属医院食管癌团队研究发现，食管癌异质性较强，具有不同分子表型的食管鳞癌对ICIs治疗反应差异较大。其中EGFR高表达患者对ICIs治疗反应差。为探讨其耐药机制以及优化临床治疗模式，团队开展了相应的基础与临床研究。

 

多项研究证实EGFR高表达促进食管鳞癌发生进展，并与其不良预后相关。前期研究基础亦证实，EGFR基因过表达促进小鼠食管鳞癌细胞成瘤，并导致免疫微环境抑制性改变。表现在肿瘤局部浸润CD8+T/CD4+T细胞比例降低，IFN-γ分泌水平下降，同时免疫荧光显示，肿瘤细胞表面PD-L1表达上调。推测食管鳞癌细胞EGFR、RAS信号通路可能影响PD-1抗体治疗反应性以及诱导耐药的发生。

 

图1  尼妥珠单抗竞争性结合EGFR

 

 

图2 体外实验证实EGFR高表达促进食管鳞癌细胞的生长 (P< 0.05)

 

 

图3  食管鳞癌细胞中EGFR的表达与PD-L1呈正相关

 

 

图4 EGFR低表达食管鳞癌细胞中 IFN-γ+CD8+T细胞比例上升

 

 

图5 EGFR低表达食管鳞癌细胞可上调IFN-γ，同时下调TGF-β和IL-6

 

 

尼妥珠单抗是新型基因工程人源化 IgG1类单克隆抗体，具有高亲和力和特异性，能够竞争性结合EGFR，阻断由 EGFR 与其介导的下游信号转导通路，从而抑制肿瘤细胞增殖、诱导分化、促进细胞凋亡。SHR-1210，一种国产PD-1人源化IgG4单克隆抗体，已被证实在多种类型肿瘤中具有良好的耐受性及明确抗肿瘤效果。基于以上体内外实验研究结果，我们有理由相信联合应用抗PD-1抗体SHR-1210与尼妥珠单抗能够基于双通路信号抑制肿瘤的生长，并提高疗效。

 

为了评价联合用药方案作为二线治疗晚期食管鳞癌的疗效与安全性，郑州大学第一附属医院食管癌团队设计并开展了“抗PD-1抗体SHR-1210联合尼妥珠单抗二线治疗晚期食管鳞癌单臂、开放的Ⅱ期临床试验”（NCT03766178）。试验计划入组45名EGFR表达阳性晚期食管鳞癌患者。目前试验正在进行中，部分患者效果显著。

 

 

 

给药方案：SHR-1210 200 mg (Q2W)，联合尼妥珠单抗200 mg (QW)，直到疾病进展或出现不可耐受性毒副反应。按RECIST V1.1标准每6周评价疗效。

 

主要研究终点：客观缓解率（ORR）

 

次要研究终点：疾病控制率(DCR) ；中位缓解持续时间(DoR)；无进展生存期（PFS）；总体生存期（OS）；安全性评估

 

 

我国是食管癌大国，目前食管癌的临床治疗还处于供不应求的阶段，迫切需要探索新的药物和治疗方式。EGFR信号通路阻断剂联合PD-1抗体这一全新的治疗模式，对丰富食管癌患者的免疫治疗内容、改善食管癌患者生存预后、寻找新的疗效预测指标均具有重要意义，期待郑州大学第一附属医院樊青霞教授团队后期的临床试验结果带给我们更多的惊喜!

 

（撰稿： 王峰 樊青霞  郑州大学第一附属医院肿瘤科）

 

专家简介

 

樊青霞

教授  主任医师 博士生导师

中国抗癌协会食管癌专业委员会副主委(第三，四，五届)

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

中国医促会中医肿瘤防治分会常委

世界中医药学会联合会常务理事

河南省抗癌协会常务理事

河南省抗癌协会学术部部长

河南省抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会主委

河南省抗癌协会食管癌专委会名誉主委

河南省肿瘤防治联盟主席

 

王峰

郑州大学一附院肿瘤科副主任医师、副教授、肿瘤学博士、博士生导师

郑州大学青年骨干教师、美国Georgetown大学访问学者

河南科技大学特聘教授

国际食管疾病协会（CSDE）中国分会理事

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌、胃癌专家委员会委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）肝癌、胰腺癌专家委员会委员

中国抗癌协会食管癌专委会委员

河南省抗癌协会理事

河南省抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会副主委、青委主委

河南省抗癌协会食管癌专委会副主委、青委主委

河南省抗癌协会胰腺癌专委会副主委