翟炜  上海同济大学附属第十人民医院泌尿外科

　　2016年3月14日，Nature子刊Oncogene杂志发表了同济大学附属第十人民医院郑军华教授课题组的一项最新研究成果。该研究对肾细胞癌的病因学机制进行了新探索，有望为将来肾癌的治疗提供一种可能的新方法。

　　肾细胞癌是世界上最常见和最致命的泌尿系统肿瘤之一，发病率约占成人恶性肿瘤的2%~3%。组织缺氧是肾细胞癌的重要特征，缺氧可调控包括增殖、凋亡、血管生成和肿瘤侵袭等多种细胞生物学进程。肾细胞癌发展和抑癌蛋白VHL失活有关。在缺氧条件下，VHL失活启动了下游缺氧诱导因子HIF-1α和HIF-2α的表达。VHL失活的肾细胞癌患者预后较好，但具体机制尚未明确。

　　郑军华教授研究团队主要成员翟炜博士在研究中发现一个新的LncRNA-SARCC，该LncRNA受缺氧调控，并且影响缺氧环境下肾癌细胞的增殖能力。进一步研究发现，LncRNA-SARCC能抑制VHL突变型肾癌细胞株的细胞增殖，并促进VHL野生型肾癌细胞株增殖。分子机制研究表明，LncRNA-SARCC通过结合雄激素受体（Androgen Receptor， AR）在转录后调控AR，抑制AR蛋白稳定性，并进一步通过促进MDM2表达泛素化降解AR蛋白及其下游 HIF-2α/C-MYC信号通路。反之，HIF-2α通过结合LncRNA-SARCC启动子区域的缺氧反应元件来转录调节LncRNA-SARCC表达。在缺氧环境下，LncRNA-SARCC/AR复合物和HIF-2α/C-MYC信号通路之间的负反馈机制差异性调节肾细胞癌的发生发展。这一重要机制的发现可能解释了VHL失活的肾细胞癌患者预后较好这一现象。

　　上述研究结果从LncRNAs角度阐述了缺氧诱发肾癌发生的原因，并从分子机制上解释了缺氧通过调控LncRNAs而影响肾癌的发展，使我们对肾癌的病因学有了一个新认识，并为将来肾癌的治疗提供一种可能的新方法，即通过靶向LncRNA-SARCC/AR/HIF-2α/C-MYC这一新发现的信号通路来影响肾癌发生。

　　Nature评论雄激素受体通过作用于LncRNAs促进肾细胞癌发展

　　Nature杂志在2016年4月5日发表评论：肾细胞癌，尤其是肾透明细胞癌，在发生和发展中和缺氧信号通路有关，同时也具有明显的性别差异性。相关研究已经发现AR能促进肾细胞癌发展，但具体机制仍不清楚。Oncogene杂志的最新研究表明，AR可能通过依赖VHL状态和促进HIF-2α及血管生长因子（VEGF）表达等缺氧信号通路调控肾细胞癌的发生发展。

　　近年来若干项研究集中关注在缺氧调控的LncRNAs在肿瘤中的作用机制。因此，郑军华教授研究团队主要成员翟炜博士后分别用VHL野生型和VHL缺失型的肾癌细胞株在缺氧和常氧条件下分析了肾癌组织和配对正常肾组织中LncRNAs的差异性表达。

　　课题组首先将VHL野生型DNA转染VHL突变型肾癌细胞株，随后分别放置在常氧和缺氧条件下。课题组发现缺氧能差异性调控肾癌细胞增殖，即抑制VHL突变型肾癌细胞株增殖，促进VHL野生型肾癌细胞株增殖。随后，课题组比较了在常氧和缺氧条件下VHL野生型和VHL突变型肾癌细胞株中LncRNAs的差异性表达，发现3个lncRNAs能受缺氧差异性调控影响。RNA-IP实验表明其中之一的LncRNA-SARCC能结合AR。有趣的是，缺氧能抑制VHL野生型肾癌细胞株中LncRNA-SARCC表达但诱导VHL突变型肾癌细胞株LncRNA-SARCC表达。总体而言，缺氧可以差异性调控LncRNA-SARCC表达以及和AR的相互作用。进一步研究发现，LncRNA-SARCC结合AR并能降低AR蛋白稳定性进而抑制HIF-2α/C-MYC信号通路。

　　提高LncRNA-SARCC的表达可能会给未来肾细胞癌患者的治疗提供了一种新的可能性。这种差异性调控方式更好地解释了分级为I-III级VHL突变型透明细胞肾癌患者预后好于VHL野生型透明细胞肾癌患者。

　　未来研究计划

　　在接下来的研究中，课题组将继续深挖LncRNA-SARCC和AR相互作用的模式和机制，寻找更加细微的结合位点或结合区域，同时探索是否有其它蛋白或者因子共同参与到LncRNA-SARCC/AR相互作用模式中，从而更为清晰的了解LncRNA-SARCC的生物学特征，并在未来可能为临床肾细胞癌患者治疗提供有力的证据。

　　郑军华教授，博士生导师，同济大学附属第十人民医院副院长，同济大学泌尿外科学科带头人，博士点负责人，入选上海市优秀学术带头人，上海市卫生系统领军人才，上海市卫生系统新百人和上海市卫生系统银蛇奖二等奖。中华医学会泌尿外科分会第九、十届委员会委员，兼第十届委员会秘书长，上海市医学会泌尿外科分会第七、八届委员会副主任委员，第七、八届上海市医学会泌尿外科专科分会结石学组组长，上海市中西医结合学会围手术期专业委员会副主任委员，上海市泌尿外科质控中心委员，上海市泌尿外科专家会诊中心特聘专家，上海市医疗事故鉴定委员会市级专家，上海市科技奖评审专家。