在近日举行的大连星海医学论坛第五届肿瘤综合治疗学术会议上，复旦大学附属肿瘤医院王碧芸教授、华中科技大学同济医学院附属同济医院熊慧华教授、重庆医科大学附属第一医院甘露教授、北京大学肿瘤医院严颖教授围绕ER和HER2低表达型乳腺癌的治疗进展进行圆桌讨论。
编者按：雌激素受体（ER）和人表皮生长因子受体2（HER2）是乳腺癌分子分型的重要标志物，其免疫组化表达是一个连续变量。近年来，ER和HER2“低表达”理念逐渐受到临床和病理的广泛关注和讨论，越来越多的新药临床试验开始探索此类“低表达”人群的治疗获益和预后特征。在近日举行的大连星海医学论坛第五届肿瘤综合治疗学术会议上，复旦大学附属肿瘤医院王碧芸教授、华中科技大学同济医学院附属同济医院熊慧华教授、重庆医科大学附属第一医院甘露教授、北京大学肿瘤医院严颖教授围绕ER和HER2低表达型乳腺癌的治疗进展进行圆桌讨论。
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《肿瘤瞭望》：王碧芸教授，这次ASCO大会还报道了一项ER低表达的回顾性研究，提示此类患者如果省略辅助内分泌治疗，生存预后更差。您如何看待ER低表达患者是否接受内分泌治疗乃至CDK4/6i治疗？
王碧芸教授：关于ER低表达，即免疫组化表达水平为1%~10%的乳腺癌患者是否对内分泌治疗有效一直存在疑问。多项研究表明，这部分患者的生物学特征与三阴性乳腺癌更为相似。此次ASCO会议报道的研究是一项大样本的回顾性研究，从美国国家癌症数据库（NCDB）中分析了357 085多例I-III期ER+BC患者，其中10 396例为ER低表达，约占3%，这与我们通常认知的ER低表达患者比例是较为一致的。在这些患者中，该回顾性数据显示临床实践中有42%的患者未接受辅助内分泌治疗。与接受辅助内分泌治疗的患者相比，在3年随访期间，这些未接受治疗的患者死亡风险上升了25%（HR 1.25；95%CI：1.05~1.48，P=0.01）。
△美国NCDB回顾性研究：是否省略辅助内分泌治疗患者OS差异
基于这项研究，我在临床上将更倾向于为这些患者提供内分泌治疗。对于是否使用CDK46抑制剂，我仍然保持较为保守的态度，毕竟此类药物具有一定的毒性。综合来看，相较于既往，我现在更倾向于推荐内分泌治疗，对于有高危因素的ER低表达患者甚至会考虑加强化的内分泌治疗方式。
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《肿瘤瞭望》：熊慧华教授，临床中ER和HER2免疫组化检测都存在低表达的情况。能否介绍一下ER低表达和HER2低表达的患者比例，以及此类低表达乳腺癌的临床特征和治疗现状？
熊慧华教授：ER低表达患者在亚阳性人群中大约占2%～5%，不同文献报道的比例有所差异。当使用PAM50检测对ER低表达乳腺癌进行分析时，大约有60%~70%呈现基底型特征，10%～20%则类似管腔型，还有一小部分表现出HER2富集。对于ER亚低表达的患者，目前认为内分泌治疗仍然能够带来益处。王碧芸教授介绍的ASCO大会报道的研究进一步支持了这一结论。从临床特征上看，与ER高表达的患者相比，ER低表达患者的发病年龄更早，但分期更晚。与ER阴性的患者相比，ER低表达患者的分化程度通常稍好。
在治疗上，虽然内分泌治疗对ER低表达患者有益，但其治疗策略可能与ER高表达患者有所不同。既往研究认为，2～3年或5年的内分泌治疗都是可选方案。关于CDK4/6抑制剂的使用，由于既往研究中可能较少纳入ER低表达人群，其效果仍存在疑问。同样，关于OFS（卵巢功能抑制）的使用，TEXT/SOFT等研究也没有探讨ER低表达人群。尽管OFS可能带来卵巢保护等好处，但其在ER低表达人群中的临床获益仍需进一步探讨。此外，HER2状态的评估和PI3K抑制剂等药物在ER低表达人群中的使用也需要更多临床研究来明确。
对于HER2低表达的患者，约占总体乳腺癌的45%～55%。其中，管腔型患者占80%左右，而单纯ER阴性的患者约占10%～20%。在临床上，HER2低表达通常被视为一种治疗选择，而非单独的病理分型，因为其预后尚不十分明确。目前，对于HER2低表达的治疗，主要还是基于初始治疗及其传统分子分型来制定相应的治疗方案。
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《肿瘤瞭望》：甘露教授，在HER2低表达领域，本次ASCO大会报道的DB-06研究（引人关注，将T-DXd拓展至初始化疗和HER2超低表达人群。能否结合最新进展谈谈新型ADC应用于HER2低表达乳腺癌的现状和前景？
甘露教授：对于HER2低表达的患者，DB-04研究的成果确实为我们提供了新的治疗思路。这项研究已经表明，无论患者是HR阳性还是阴性患者（这些患者为接受过内分泌治疗和1-2线化疗的患者），新型HER2抗体偶联药物（ADC）T-DXd可相较于研究者选择的化疗显著延长无进展生存期（PFS）。这一结果为我们指明了HER2低表达、激素受体阳性患者治疗的新方向。尽管对于HR阳性晚期乳腺癌，我们已经拥有包括CDK4/6抑制剂和PAM通路抑制剂在内的多种治疗手段，但治疗进展后接受化疗的疗效仍然不尽如人意，PFS获益通常只有5-6个月。这意味着许多患者的治疗需求尚未得到满足。DB-04研究结果的公布为HER2低表达患者带来了希望，此类患者以往没有机会使用ADC药物。
这次ASCO大会报道了DB-06研究的结果。该研究入组人群相较于DB-04更加靠前线，为内分泌治疗失败但未接受过化疗的患者，而且包括HER2低表达（IHC 1+或1+且ISH-）和HER2超低表达（IHC介于0~1+）的患者。研究结果显示，无论是HER2低表达还是超低表达，T-DXd与化疗相比，能够带来接近5个月的PFS延长。因此，我认为这一结果有望改变我们的临床实践。随着对ADC药物在HER2低表达患者中应用的认识加深，我们将为这部分患者提供更有效、更个性化的治疗方案。
△DB-06研究HER2低表达、意向性治疗人群（ITT）、HER2超低表达患者的PFS
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《肿瘤瞭望》：严颖教授，尽管发生率较低，ER/HER2均为低表达的患者，您会如何考虑此类患者的治疗决策？
严颖教授：对于ER低表达/HER2低表达的患者，在早期乳腺癌的治疗中，我倾向于根据今年ASCO的报道，遵循HR+/HER2-早期乳腺癌辅助内分泌治疗的大体原则。针对这部分患者，基于这项大样本的回顾性研究，我们可以更加笃定地在术后辅助治疗中给予5年的内分泌治疗，当然我们也期待更多前瞻性研究来验证。然而，关于是否需要强化内分泌治疗，比如加入药物性卵巢功能抑制或CDK4/6抑制剂，我认为应谨慎权衡治疗的风险与获益。尤其是CDK4/6抑制剂可能带来的不良反应，我会慎重考虑，因此可能不会积极推荐加用。
对于ER低表达/HER2低表达的晚期乳腺癌患者，我认为其治疗原则与早期乳腺癌可能有较大区别。在晚期乳腺癌的治疗中，这类患者基本上遵循三阴性乳腺癌的治疗原则。然而比较尴尬的是，目前大多数的临床研究中并未纳入此类患者。虽然目前有些研究报道了HRE2低表达人群的探索，比如DB-06研究入组的是复发转移后接受过1~2线内分泌治疗，但在实践中，对于激素受体低表达的患者，我们很少选择内分泌治疗作为一线或二线方案，而是更多地遵循HR-患者的治疗原则。这个问题值得我们在未来的临床实践和真实世界研究中进一步探索。但总体而言，对于晚期的ER低表达/HER2低表达的晚期乳腺癌患者，我们主要遵循TNBC的治疗原则。
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王碧芸教授
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科
乳腺及泌尿肿瘤专科主任，主任医师，硕士生导师
中国临床肿瘤学会CSCO理事
中国临床肿瘤学会CSCO青委会主任委员
中国临床肿瘤学会CSCO患教专家委员会常务委员兼秘书长
中国临床肿瘤学会CSCO乳腺癌专家委员会委员
上海抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会CRPC副主任委员兼秘书长，候任主委
上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
上海市抗癌协会青年理事会常务理事
熊慧华教授
华中科技大学同济医学院附属同济医院
综合肿瘤科主任教授主任医师博士生导师
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国生物医学工程学会肿瘤靶向专业委员会委员
长江学术带乳腺联盟副主委
湖北省抗癌协会肿瘤内科治疗专业委员会常委
湖北省抗癌协会肿瘤营养与代谢专业委员会常委
武汉市医学会肿瘤专业委员会常委兼秘书
武汉医学会肿瘤学分会青年委员会主任委员
主持国家自然科学基金两项，发表论文20余篇
主要研究方向:恶性肿瘤化学治疗与恶性肿瘤放射拮抗
甘露教授
医学博士主任医师硕士研究生导师
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国抗癌协会肿瘤临床研究管理学专委会常委
中国抗癌协会肿瘤科普防治专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员
重庆市抗癌协会肿瘤心理学专业委员会副主任委员
重庆市医学会乳腺病分会常委
重庆市肿瘤医疗质量控制中心乳腺癌诊疗专家组成员
1998年-2000年及2012年分别在法国巴黎第六大学
Pitié-Salpêtrière医院肿瘤中心和南特RenéGauducheau
西部肿瘤研究所学习。
严颖教授
北京大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科，副主任医师，博士学位
主要从事乳腺癌的内科治疗专业
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会（CSCO-BC）委员
北京乳腺病防治学会内科专业委员会委员
北京乳腺病防治学会青年学术专业委员会常务委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会青年委员
乳腺癌整合防治全国专家委员会青年委员
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