2024年ESMO大会上，一项聚焦于携带BRCA1、BRCA2或PALB2致病突变的激素受体阳性转移性乳腺癌（HR+MBC）患者的预后分析受到了大家的关注。该研究通过大规模的真实世界数据，探讨了CDK4/6抑制剂和PARP抑制剂在此类患者中的治疗顺序及疗效差异。结果显示，与野生型BRCA（wtBRCA）HR+MBC相比，携带致病突变的mBRCA+患者预后较差，且先使用CDK4/6抑制剂后使用PARP抑制剂在数值上延长了总生存期，但无显著性差异。此外，研究还发现mBRCA+患者具有独特的分子特征，如PIK3CA突变增多、免疫细胞富集等，这些特征可能影响患者的治疗选择和预后。肿瘤瞭望特邀浙江省肿瘤医院陈占红教授对该研究进行介绍和点评，以飨读者。
编者按：2024年ESMO大会上，一项聚焦于携带BRCA1、BRCA2或PALB2致病突变的激素受体阳性转移性乳腺癌（HR+MBC）患者的预后分析受到了大家的关注。该研究通过大规模的真实世界数据，探讨了CDK4/6抑制剂和PARP抑制剂在此类患者中的治疗顺序及疗效差异。结果显示，与野生型BRCA（wtBRCA）HR+MBC相比，携带致病突变的mBRCA+患者预后较差，且先使用CDK4/6抑制剂后使用PARP抑制剂在数值上延长了总生存期，但无显著性差异。此外，研究还发现mBRCA+患者具有独特的分子特征，如PIK3CA突变增多、免疫细胞富集等，这些特征可能影响患者的治疗选择和预后。肿瘤瞭望特邀浙江省肿瘤医院陈占红教授对该研究进行介绍和点评，以飨读者。
研究简介
题目：628名携带BRCA1、BRCA2或PALB2致病突变HR+晚期乳腺癌患者的预后：基因组学和靶向治疗顺序的真实世界数据分析
背景：激素受体阳性转移性乳腺癌（HR+MBC）和BRCA1、BRCA2或PALB2（mBRCA+）致病突变患者是许多靶向治疗的候选人群。现有数据支持CDK4/6抑制剂和PARP抑制剂作为早线治疗最有效的手段。然而，关于最佳药物治疗顺序的数据很少。因此，我们比较了接受CDK4/6抑制剂和/或PARP抑制剂治疗的HR+MBC和mBRCA+患者的相关基因组特征。
方法：11，650名HR+MBC患者在Caris Life Sciences进行了肿瘤组织体细胞DNA/RNA测序。根据ASCO/CAP指南通过IHC确定为HR+。结果数据从保险索赔数据库中获得，从首次获得信息到治疗结束（OS）的时间计算得出。
结果：7635例患者为HR+MBC和野生型BRCA（wtBRCA）的患者。628例为HR+MBC和mBRCA+的患者（中位年龄：57岁；范围：23～90+；96%女性，4%男性）。mBRCA+变异：BRCA2 66%，BRCA1 19%，PALB2 15%。总体而言，与野生型BRCA（wtBRCA）HR+MBC相比，mBRCA+HR+MBC的预后较差，包括接受CDK4/6i治疗（PFS 9.5个月vs 10.9个月，HR=1.25 95%CI：1.10～1.42；P＜0.001）。对于先使用PARPi后使用CDK4/6i（n=7）与先使用CDK4/6i后使用PARPi（n=76），后者的OS更长但无显著性差异（Δ7.76个月；HR=1.072，P=0.895）。
通过测序对HR+MBC mBRCA+（与WT相比）进行的分子分析显示，PIK3CA突变更多，NK细胞、巨噬细胞M2和CD8 T细胞富集，中性粒细胞减少（所有P<0.05）。与WT相比，mBRCA+有更高比例的TMB-High和PD-L1+。与TMB-Low相比，mBRCA+的TMB-High患者OS最差（HR=1.47，95%CI：1.14～1.89；P＜0.003），但不同PD-L1表达OS无差异（HR=0.84，95%CI：0.52～1.36）。结果显示，同时合并mBRCA+和PIK3CAm患者的OS最差。
结论：在mBRCA+HR+MBC患者中，需要更多的前瞻性分析来评估最佳靶向治疗顺序，并确定mBRCA+变异的胚系状态，和考虑PIK3CA状态与其靶点的治疗。
专家点评
在未经筛选的乳腺癌患者中，约5%的患者存在致病性gBRCA1/2基因突变。携带gBRCA1变异的患者主要为TNBC，而携带gBRCA2变异的患者则倾向于雌激素受体（ER）阳性乳腺癌。由胚系BRCAm导致的乳腺癌患者具有独特的临床特征，对PARP抑制剂和DNA损伤剂如基于铂的化疗药物敏感性增加。
在携带gBRCAm的晚期乳腺癌中，无论是OlympiAD试验还是EMBRACA试验均显示，相比医生选择的治疗，PARP抑制剂可以改善无进展生存期（PFS）和ORR，但均没有改善患者的总生存期[1-2]。意味着在晚期乳腺癌中，PARPi没有观察到像在其他肿瘤类型（例如卵巢癌）中的长期疗效。值得注意的是，OlympiAD的探索性亚组分析表明，与TPC相比，奥拉帕利在一线治疗中的OS益处更大，表明在未接受转移性疾病治疗的患者中具有显著的OS益处。IIIb期LUCY试验评估了奥拉帕利在真实世界gBRCAm、HER2阴性、转移性乳腺癌患者中的有效性和安全性[3]。研究者评估的中位PFS和中位OS超过了OlympiAD中的生存结果，且在一线接受奥拉帕利治疗的患者中，中位OS比第二线或第三线更长，这再次证实了OlympiAD的结果。这意味着对于gBRCAm的患者，更前线的治疗可以给患者带来更多的生存获益。
CDK4/6i已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线标准治疗药物，多个三期研究证实CDK4/6i+AI可以改善患者的PFS和OS，中位OS可超过5年。而真实世界数据表明，对于携带gBRCAm的患者使用CDK4/6i治疗乳腺癌（BC）可能效果不佳。例如，对美国Flatiron Health数据库中2968名患者的分析显示，与非gBRCAm疾病患者相比，携带gBRCAm的HR+/HER2-转移性BC患者的首次后续治疗或死亡时间更短，总生存期（OS）也更短[4]。III期PADA-1研究的探索性分析报告显示，与非携带者相比，携带BRCA1、BRCA2或PALB2胚系致病变异HR+晚期乳腺癌患者在接受内分泌治疗和哌柏西利后PFS更短[5]。同样，韩国一项回顾性研究表明，与gBRCA1/2野生型患者和未检测人群相比，携带BRCA1/2胚系遗传变异患者接受哌柏西利联合ET治疗PFS较差（VS未检测9.0个月vs.未达到，P=0.031）（VS未检测9.0个月vs.33.0个月，P=0.001）相关[6]。这些发现提示，携带gBRCA1/2变异的HR+/HER2−转移性乳腺癌患者可能对CDK4/6抑制剂和内分泌治疗的响应较差，这可能影响他们的治疗选择和预后。
在MONALEESA试验的亚组分析中，通过二代测序（NGS）方法对接受瑞波西利联合内分泌治疗（ET）与单独ET治疗的转移性乳腺癌患者的循环肿瘤DNA（ctDNA）进行了遗传变异的检测。BRCA1/2致病性/可能致病性（P/LP）变异的存在与接受瑞波西利治疗时PFS的改善相关[7]。本次研究报告的数据同样显示，对于HR+/HER2-晚期乳腺癌先使用CDK4/6i后使用PARPi抑制剂在数值上延长了OS。但与MONALEESA试验相似，本次研究结果是基于体细胞NGS结果，目前尚不清楚它们是否与患者的胚系状态有一致的结果。对于这些患者，进行胚系基因检测以确定BRCAm状态对于指导治疗决策至关重要。
由于样本量有限，这些结果需要在更大的前瞻性研究中进一步验证。此外，这些数据强调了在这一患者群体中进行胚系BRCA测试的重要性，以便更好地理解疾病特性并为他们提供个性化的治疗策略。随着临床上对基因变异的了解增加，它们可能会成为影响治疗决策的重要因素，特别是在选择靶向治疗和个性化医疗策略上。
参考文献：
1.Robson M，Im SA，Senkus E，et al.Olaparib for metastatic breast cancer in patients with a germline BRCA mutation.N Engl J Med.2017;377(6):523-533.
2.2 Litton JK，Hurvitz SA，Mina LA，et al.Talazoparib versus chemotherapy in patients with germline BRCA1/2-mutated HER2-negative advanced breast cancer:final overall survival results from the EMBRACA trial.Ann Oncol.2020;31(11):1526-1535.
3.3 Balmana J，Fasching PA，Couch FJ，Delaloge S，Labidi-Galy I，O’Shaughnessy J，et al.Clinical effectiveness and safety of olaparib in BRCA-mutated，HER2-negative metastatic breast cancer in a real-world setting:final analysis of LUCY.Breast Cancer Res Treat.2024;204:237–48.
4.Collins JM，Nordstrom BL，McLaurin KK，Dalvi TB，McCutcheon SC，Bennett JC，et al.A real-world evidence study of CDK4/6 inhibitor treatment patterns and outcomes in metastatic breast cancer by germline BRCA mutation status.Oncol Ther.2021;9:575–89
5.Frenel JS，Dalenc F，Pistilli B，de La Motte Rouge T，Levy C，Mouret-Reynier MA，et al.Abstract 304P:ESR1 mutations and outcomes in BRCA1/2 or PALB2 germline mutation carriers receiving first line aromatase inhibitor+palbociclib(AI+P)for metastatic breast cancer(MBC)in the PADA-1 trial.Ann Oncol.2020;31:S364
6.Park，S.Y.;Suh，K.J.;Lee，D.W.;Ryu，H.S.;Kim，M.;Kim，S.H.;Lee，K.H.;Kim，T.Y.;Kim，J.H.;Park，I.A.;et al.Prognostic role of tumor subtype and germline BRCA mutation in advanced breast cancer patients treated with palbociclib plus endocrine therapy.Breast Cancer Res.Treat.2022，196，121–128.
7.Andre，F.;Su，F.;Solovieff，N.;Arteaga，C.L.;Hortobagyi，G.N.;Chia，S.K.L.;Neven，P.;Bardia，A.;Tripathy，D.;Lu，Y.-S.;et al.Pooled ctDNA analysis of the MONALEESA(ML)phase III advanced breast cancer(ABC)trials.J.Clin.Oncol.2020，38，1009
陈占红教授
主任医师硕士生导师
浙江省肿瘤医院乳腺内科副主任兼病区主任
国家抗肿瘤药物临床应用检测专家委员会乳腺癌组专家
中国抗癌协会整合肿瘤心脏病学分会常务委员
中国女医师协会乳腺专业委员会常务委员
中国健康促进基金会乳腺疾病专家委员会常务委员
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员/CSCO-BC指南编委
中国医师协会肿瘤医师分会第二届委员会乳腺癌学组委员
浙江省抗癌协会肿瘤心脏病学专业委员会主任委员
浙江省数理医学学会乳腺肿瘤诊疗专业委员会主委委员
浙江省数理医学学会乳腺临床试验专业委员会候任主任委员
浙江省免疫学会肿瘤免疫与生物治疗专业委员会副主任委员
浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会委员
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