经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBt）是非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的主要治疗手段，但术后肿瘤复发率较高，是临床面临的一大治疗难点。为预防肿瘤复发，临床常在TURBT术后根据患者复发风险层级，予以不同的膀胱灌注治疗。在2024年第39届欧洲泌尿外科协会年会（EAU24）中，多项研究聚焦NMIBC术后药物灌注治疗策略问题，《肿瘤瞭望》特邀中山大学附属第一医院郑伏甫教授对这些研究进行细致解读，深入探讨NMIBC的精准化、个体化治疗策略。
编者按：经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBt）是非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的主要治疗手段，但术后肿瘤复发率较高，是临床面临的一大治疗难点。为预防肿瘤复发，临床常在TURBT术后根据患者复发风险层级，予以不同的膀胱灌注治疗。在2024年第39届欧洲泌尿外科协会年会（EAU24）中，多项研究聚焦NMIBC术后药物灌注治疗策略问题，《肿瘤瞭望》特邀中山大学附属第一医院郑伏甫教授对这些研究进行细致解读，深入探讨NMIBC的精准化、个体化治疗策略。
01
《肿瘤瞭望》：能否介绍一下非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）在经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBt）后的治疗和管理策略？
郑伏甫教授：非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）即未侵及肌层组织的浅表膀胱尿路上皮癌，其预后相对肌层浸润性膀胱癌（MIBC）更好，但其具有多中心、多次复发的显著特点，因此经尿道膀胱肿瘤电切（TURBt）术后需进行规范的治疗和随访管理。
NMIBC复发风险分为低危、中危和高危三个层级。低危，即初发、单发、Ta、G1（低级别），直径小于3 cm，没有原位癌（CIS）；中危，即不符合低危和高危；高危，即T1、G3、CIS，同时符合多发复发和直径大于3 cm的Ta低级别肿瘤。
在治疗和管理方面，低危患者术后需要进行即刻灌注；中危患者采取即刻灌注+诱导和维持灌注，维持时间约1年；高危患者同样采取即刻灌注+诱导和维持灌注（首选BCG灌注），维持时间1～3年，对于多次复发的NIMBC以及CIS和T1G3经TURBt和灌注无效（即极高危）的患者建议行根治性膀胱切除术，若患者无法耐受根治术，则进行维持灌注治疗。
02
《肿瘤瞭望》：对于低危患者，TURBt术后可进行主动监测（AS），仅需一次即刻灌注。那么，低危复发的患者在TURBt后是否可以继续主动监测，而不接受诱导/维持灌注？请结合本次EAU大会的进展分享一下您的观点。
郑伏甫教授：对于初发、单发、Ta、G1、直径＜3 cm且无CIS的低危患者，一旦复发，实际上就应该归为中危人群，术后管理策略也应该调整为维持灌注。但对于复发后仍为单发、低级别小肿瘤的患者，是否仍可按低危原则进行主动监测，目前临床仍存在一定的争议。
本次EAU大会报道的一项欧洲多中心研究（摘要号：A0732），探讨了对复发性NMIBC患者进行主动监测的可行性。但该研究并非对所有复发性NIMBC进行免除诱导/维持灌注，而是针对复发性低级别（G1）、pTa的NMIBC患者，在不考虑复发因素的情况下，这些患者大多属于低危人群。研究共纳入了240例患者，经过中位40个月的随访，最终有111例（46%）患者主动监测失败（即发生肿瘤进展，不能进行TURBt而需要进行膀胱根治性切除），多变量Cox回归分析显示，病变数量和大小（≥5 mm）与主动监测失败显著相关。
这项研究表明，在复发性NMIBC中，我们可以进一步筛选出继续主动监测的患者，比如单发、肿瘤体积小（＜5 mm）、低级别的患者，我们可以考虑继续采用主动监测的策略。
03
《肿瘤瞭望》：对于高危NMIBC患者，卡介苗（BCG）是膀胱灌注的标准方案，但其耐受性差，且短缺性问题突出。能否结合本次EAU大会进展介绍一下高危NMIBC的灌注治疗进展？
郑伏甫教授：这是一个贴近真实临床场景，极具现实意义的问题。卡介苗（BCG）是高危NMIBC膀胱灌注的标准治疗方案（SOC），而中危患者通常使用表柔比星、丝裂霉素等化疗药物进行膀胱灌注治疗。BCG作为一种减毒活疫苗，在临床应用中具有一定的不良反应，常见不良反应包括尿频、尿急、尿痛等尿路刺激症状，膀胱容量减小、排尿困难、血尿等局部反应，以及发热、盗汗、乏力、关节痛等全身症状。因此，学术界正在探讨更多BCG灌注治疗的替代方案，比如化疗药物替代BCG，或者化疗药物序贯BCG等，以减少BCG的毒副反应。
本次EAU大会报道了一项多中心随机对照研究（摘要号：A0736），纳入了72例高危NMIBC患者，随机分为单独BCG灌注组（81 mg，每周一次，共6周诱导灌注；第3、6、12个维持灌注）和丝裂霉素C序贯BCG灌注组（BCG灌注前一天，4 mg）。遗憾的是该研究没有达到主要终点，单独BCG组和序贯组的复发率分别为6/31（19%）和10/41（24%）（P=0.611）；次要终点无病间期（DFI）也没有改善（HR 1.23，P=0.640），且序贯组患者的不良反应发生率更高。尽管该研究并未获得阳性结果，但也为我们今后的临床探索提供了一些经验和启示，未来我们仍需对高危NMIBC患者的膀胱灌注方案进行深入探索，以期为患者带来更好的治疗结局。
△两组患者治疗结局对比
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《肿瘤瞭望》：对于BCG无反应的高危NMIBC患者，通常建议进行根治性膀胱切除。近年来免疫、靶向治疗又为此类患者增加了新的治疗选择。能否介绍一下这方面的研究进展？
郑伏甫教授：对于BCG灌注失败的高危NMIBC患者，指南推荐进行根治性膀胱全切术。但有些患者无法接受尿流改道导致的生活质量下降，同时也有一些高龄、伴有基础疾病的患者无法耐受膀胱全切术。
随着医学技术的不断进步和新药的不断涌现，免疫治疗在晚期尿路上皮癌的治疗中取得了令人瞩目的成果。特别是PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂（ICI）以及抗体偶联药物（ADC）等新型药物，为BCG灌注失败的高危NMIBC患者提供了新的治疗选择。既往报道的KEYNOTE-057中，帕博利珠单抗的12个月完全缓解（CR）率和无病生存（DFS）率分别达到了46%和43.5%。
本次EAU大会报道了一项1b/2期BladderGATE研究（摘要号：A0731），入组了36例BCG失败的高危NMIBC患者，在继续BCG灌注治疗（6周诱导，第3、6、12月维持）基础上，给予阿替利珠单抗q3w，最长1年。研究的主要终点显示，2年DFI率达到了72.8%，仅有3例（8%）患者进展为MIBC；且安全性良好，有7例患者因免疫相关不良事件（irAEs）停药，但所有irAEs均可管理，没有死亡报告。该研究表明，BCG联合免疫治疗在BCG失败高危NMIBC患者中是安全有效的，相关的3期试验（ALBAN）正在开展中。
△BladderGATE研究中位DFS
国内研究（摘要号：A0738）则报道了HER2 ADC（RC48）±PD-1免疫治疗（替雷利珠单抗）用于不能耐受手术的高危NMIBC患者，共入组24例患者，显示了良好的初步疗效，有16例（66.7%）达到CR，8例（33.3%）达到疾病稳定（SD）；3～4级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率仅为16.7%，显示出了良好的安全性。
▌参考文献：
[1]Tokarski E，Mir M.C，Krajewski W，et al.Active surveillance for recurrent non-muscle invasive bladder cancer.EAU 24;abstract A0732.
[2]Cicione A.F.M，Lombardo R，Nacchia A，et al.No clinical benefit from sequential combination of Mitomycin C plus Bacillus Calmette-Guérin(BCG)than BCG alone in the adjuvant treatment of high risk non muscle invasive bladder cancer:Result of a planned interim analysis of a prospective randomized trial(NCT03790384).EAU 24;abstract A0736.
[3]Guerrero-Ramos F，De Velasco G，Duenas M，et al.First results of the phase Ib-II BladderGATE clinical trial:intravenous atezolizumab+intravesical bacillus Calmette-Guérin(BCG)upfront combination in BCG-naïve high risk non-muscle invasive bladder cancer patients.EAU 24;abstract A0731.
[4]Hu H，Guo S，Shen C，et al.TRUCE04:A Phase II clinical trial of RC48 for High-Risk Non-Muscle-Invasive Bladder Cancer(HR-NMIBC)24).EAU 24;abstract A0738.
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