编者按：T-DXd是新一代抗体偶联药物（ADC）的代表，由于定点偶联技术增加了T-DXd的循环稳定性，药物抗体比（DAR）较高且均质性良好，临床试验中T-DXd的疗效表现出色，且安全性可控。在近日举行的第46届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS 2023）上，多项研究报道了T-DXd相关的安全性特征，包括间质性肺病/非感染性肺炎（ILD/p）等受关注的不良事件，以及恶心、呕吐等临床常见的不良事件，为T-DXd罕见和常见不良事件的预防和管理提供了新视角。《肿瘤瞭望》特邀北京大学肿瘤医院姜晗昉教授介绍和点评如下。

 

 

既往5项1/2期研究的暴露－反应分析（Exposure-response analysis）支持使用5.4 mg/kg Q3W的T-DXd剂量方案^[1]，这也是目前临床实践的标准剂量方案；随后的DESTINY-Breast系列研究也证明了该剂量方案的疗效和安全性。

 

Claire Li等人在本次SABCS大会上进一步报道了DB-02和DB-03研究患者的暴露－疗效（Exposure-efficacy analysis）和暴露－安全（Exposure-safety analysis）分析^[2]。E-S分析显示T-DXd暴露剂量增加与≥3级间质性肺病（ILD）事件显著相关（P＜0.001），但总体上预计发生≥3级ILD事件的可能性均较低，仅在肌酐清除率下降、血氧饱和度降低等人群中发现更高的≥3级ILD发生可能性。这些药代动力学/药效学（PK/PD）研究表明，5.4 mg/kg Q3W T-DXd仍可作为标准剂量方案，其疗效和安全性与既往研究一致。

 

△≥3级ILD的360天发病率可能性分析

 

那么，真实世界中T-DXd的安全性是否能够延续临床试验的安全性表现，甚至有更好的安全性表现呢？本次SABCS大会有多项真实世界研究报道了T-DXd的安全性。

 

EUROPA T-DXd研究^[3]是一项来自爱尔兰、意大利和西班牙的多中心单臂真实世界研究，入组患者与DB-02研究相似，主要是既往接受过≥2线抗HER2治疗的mBC患者（n=170）。中位随访18个月时真实世界无进展生存期（rwPFS）仍未达到（NR），与DB-02研究（PFS 17.8个月）相当甚至超越后者，T-DXd的真实世界安全性同样不亚于临床试验，其任何级别治疗期间不良事件（TEAEs）发生率为40.4%（DB-02研究：＞99%），导致治疗中断的TEAEs发生率为20.5%（DB-02研究：14%），导致T-DXd剂量减低的TEAEs发生率为5.4%（DB-02研究：33%）。

 

间质性肺病/非感染性肺炎（ILD/p）依然是临床医生所关注的不良事件。Niraj Neupane等人报道的研究^[4]，利用2022年1月至2023年3月向FDA不良事件报告系统（FAERS）数据库报告的数据，对所有T-DXd治疗的呼吸系统并发症报告病例进行回顾性分析，结果显示呼吸系统不良事件的发生率为27%（74/296），其中最常见的是ILD和肺炎（各有21例，占呼吸系统不良事件的56%）；共报告14例死亡（肺炎8例，肺栓塞和ILD各4例）。另一项来自日本的大样本上市后监测研究^[5]，则分析了1204例使用T-DXd治疗的患者数据。在403例治疗中断的患者中，除了疾病进展（n=232，57.6%）以外，ILD/p（n=97，24.1%）是最常见的原因。任意级别、≥3级和5级治疗相关ILD/p发生率分别为8.2%（n=99）、1.7%（n=20）和0.4%（n=5）。在治疗第1至6个月中，每个月药物相关ILD/p的发生率分别为0.08%（1/1204）、1.97%（23/1166）、1.80%（20/1114）、1.67%（17/1019）、1.90%（18/949）、2.17%（19/874）；总体上，≥65岁（10.8%）、既往肺部合并症（11.2%）、中重度肾功能下降（11.3%）的患者ILD/p发生率更高。

 

△日本上市后监测研究：T-DXd治疗每个月的ILD/p发生情况

 

上述研究报道表明，真实世界研究中T-DXd的安全性（尤其是ILD/p事件发生率）整体上与临床试验报道一致，同时强调了密切监测和管理T-DXd治疗患者ILD/p等不良事件的重要性。本次SABCS大会也报道了一些关于T-DXd不良事件监测和干预的研究，可为临床实践带来启发。

 

 

目前尚无针对T-DXd治疗患者的ILD/p标准监测方案。杜克癌症研究所的研究人员利用电子病例进行了一项回顾性研究[6]，旨在探讨T-DXd治疗期间的ILD/p监测方案。该研究纳入33例接受≥5个周期T-DXd治疗的患者（27例HER2+，6例HER2-Low），在启动T-DXd治疗前（基线）、第3周期T-DXd治疗前和第5周期T-DXd治疗前进行胸部CT检查和一氧化碳弥散量（DLCO）等肺功能评估（PFT），当患者DLCO下降超过10%、有ILD/p症状或影像学表现时，则进行呼吸科会诊或转诊。

 

△杜克癌症研究所的ILD/p监测研究设计

 

该研究队列中，共有14例患者基线DLCO下降≥10%（其中哮喘、慢性呼吸病、肺高压各1例），最终有5例患者确诊ILD/p，均为1级（3例）或2级（2例）ILD/p。在确诊的5例ILD/p患者中，有3例基线DLCO下降≥10%，另外2例则是有影像学表现；这5例患者经过激素治疗后有4例（80%）能够继续T-DXd治疗。这项研究表明，充分的监测和评估有助于及早发现ILD/p事件，并减少T-DXd的永久停药率。作者认为尽管持续DLCO监测并非适用于所有患者，但是对基线DLCO以及影像学异常的患者，应该进一步通过多学科团队评估。

 

△杜克癌症研究所ILD/p监测研究：基线特征（左）、DLCO变化和ILD/p发展（中）、确诊ILD/p患者特征（右）

 

 

根据NCCN指南^[7]，T-DXd被归为具有高致吐风险的抗肿瘤药物，并推荐使用5-羟色胺-3受体拮抗剂(5-HT3RA)和地塞米松(DEX)及神经激肽-1受体拮抗剂的三联止吐药物。Manabu Futamura等人报道的一项II期研究^[8]，旨在评价在5-HT3RA＋DEX基础上联合或不联合神经激肽-1受体拮抗剂（NK1RA）预防T-DXd相关恶心、呕吐的疗效和安全性。该研究在日本的14个中心入组了40例患者，随机接受格拉司琼＋地塞米松（GD组）或格拉司琼＋地塞米松＋阿瑞匹坦（GDA组），具体的给药方案如下图。研究的主要终点是120小时内的呕吐完全缓解率（CR；无呕吐或抢救治疗）。

 

△日本II期研究中二联或三联呕吐预防用药方案

 

研究结果显示GDA组在CR率相较于GD组显著降低33.2%（36.8%vs 70.0%；OR 0.1334，95%CI：0.0232~0.7672；P=0.0190）。长期（24-168h）CR率则降低38.4%（31.6%vs 70.0%）。此外，两组的恶心呕吐症状完全控制率（26.3%vs 60.0%）、总体控制率（10.5%vs 45.0%）也显示GDA组更好。GDA组和GD组分别有33.3%和0%的患者对治疗“非常满意”。没有观察到与止吐治疗相关的3-4级不良事件。这些研究结果表明，5-HT3RA＋DEX＋NK1RA的三联用药在T-DXd治疗中具有更好的恶心呕吐预防效果。

 

△日本II期研究的主要终点（120h内的CR率）和次要终点结果

 

 

英国及荷兰的研究者开发了一种针对乳腺癌患者治疗监测和随访的应用程序（APP）OWise，该APP已经在英荷两国拥有超过18000名注册用户，这种数字APP不仅能够帮助患者进行临床症状的自我监测和评估，也能够提供真实世界的患者报告结局和治疗体验。

 

本次SABCS大会上，Sophie McGrath等人报道了一项正在开展的RELATE 2研究^[9]。这项真实世界观察性研究旨在明确在接受T-DXd或奥拉帕利治疗乳腺癌的常规临床实践中，使用OWise评价治疗的可行性、可接受性以及患者的感知影响等。研究分为2部分，第一部分是收集患者使用OWise的数据以及对患者进行每3个月（共18个月）的调查随访；第二部分则是针对少数患者和临床医生的特定人群采访，以了解其对使用该APP的感知优势。

 

△英国/荷兰RELATE2研究设计

 

 

随着T-DXd进入临床实践，真实世界中可以观察到更多T-DXd的安全性事件，也可以探讨更多T-DXd联合治疗的安全性。本次SABCS大会也有此类研究报道。

 

T-DXd的载药DXd属于拓扑异构酶I抑制剂，毒副作用以血液毒性和胃肠道症状为主，周围神经病变发生率相较于紫衫类少得多，大约仅为13%。Lauren Botero等人则报道了2例使用T-DXd治疗的患者，发生了躯干感觉异常^[10]。这种轴索性神经病变较为罕见，但随着T-DXd的适应症继续扩大，临床医生应该意识到这种罕见的潜在毒性事件。

 

此外，已有众多研究证实T-DXd在活动性或稳定性脑转移患者中，具有良好的颅内和颅外疾病控制效果。因此，T-DXd可作为脑转移患者的全身治疗选择，临床中放疗等局部治疗仍是脑转移处理的重要手段，在联合T-DXd治疗过程中是否会增加毒性作用呢？意大利Luca Visani等人报道的一项回顾性研究^[11]，分析了10例接受过放疗的患者接受T-DXd治疗的安全性（另有20例未接受过放疗的患者作为对照）。中位放疗总剂量为34Gy，中位分割数为4次，最常见的放疗部位是骨骼（7例）、大脑（2例）和肝脏（1例）。研究结果显示，放疗联合T-DXd并未显著增加≥2级不良事件（P=0.27），放疗组与未放疗组分别观察到3例和1例3级疲劳，1例和0例3级恶心。两组均有1例导致停药的G2级ILD事件。这些小样本数据表明放疗联合T-DXd并未增加毒副作用，临床实践或临床试验可以进行更多这种联合治疗的探索。

 

△意大利10例联合T-DXd治疗患者的放疗剂量和分割

 

 

DESTINY-Breast系列研究的突破，深度改变了临床实践。T-DXd在各大指南中已经成为HER2+mBC二线治疗新标准，并为HER2-Low mBC提供了新的治疗选择。T-DXd安全性尤其是ILD/p事件的临床特征和管理策略是临床医生所关注的焦点。既往报道的DB-03、DB-04研究没有出现新的安全性事件，而且在长期治疗过程中，T-DXd暴露校正后的大多数不良事件发生率（EAIR）均低于对照组^[12-13]，证实了T-DXd安全性的“持久性”。这次SABCS大会报道的PK/PD研究则证实了T-DXd安全性的“稳定性”，针对DB-02和DB-03研究患者的暴露－安全分析显示标准剂量T-DXd的ILD/p发生可能性较低，肾功能不全、血氧饱和度降低、日本患者与更高的ILD/p发生率相关。尽管日本患者可能是ILD/p高危人群，但日本的大样本上市后监测研究显示，任意级别、≥3级治疗相关ILD/p发生率分别为8.2%、1.7%，这与DB-02（10%和1.2%）、DB-03（10.5%和0.8%）研究^[14-15]全球人群数据是一致的，表明真实世界中的ILD/p发生率有可能被高估，也有可能得益于临床实践对ILD/p事件管理越来越规范、成熟，使得真实世界中的ILD/p事件发生率更低。欧洲EUROPA T-DXd研究也得到相似结果，真实世界中T-DXd任意级别TEAE发生率低于临床试验，导致停药或减量的TEAE发生率接近或者低于临床试验。

 

安全性的重点在于“预防”和“管理”。另外两项有关T-DXd相关不良事件的预防处理研究，则为T-DXd的安全性管理策略提供了很好的借鉴。杜克癌症研究所的研究使用影像学检查（CT）、肺功能检查（一氧化碳弥散量）、临床症状等综合评估方法，有助于及早发现ILD/p患者，及时给药干预处理，能够使80%的ILD/p患者避免发生永久性停药。日本学者开展的II期研究则表明，5-HT3RA＋DEX＋NK1RA的三联用药在T-DXd治疗中具有更好的恶心呕吐预防效果。然而，这项研究入组患者均为首次接受T-DXd治疗，而T-DXd的恶心呕吐事件也主要发生在治疗早期。临床试验中，随着治疗时间延长，T-DXd的恶心和呕吐风险趋于平稳或降低^[12]。因此，在治疗早期给予强化的三联止吐方案可能是合理的。

 

此外，本次SABCS大会报道了T-DXd治疗相关的罕见不良事件。这种躯干神经异常较为罕见，需注意与中枢神经系统（CNS）转移进行鉴别。再者，T-DXd已被证实具有良好的全身和颅内控制效果，另一项回顾性研究为T-DXd联合放疗的安全性提供了证据，因为在骨转移和脑转移患者中，放疗仍是局部控制疾病的重要手段，而联合T-DXd并未增加毒副反应。随着T-DXd在临床实践中的应用范围扩大，未来可在真实世界中发现更多T-DXd安全性特征以及联合治疗的可行性。

 

参考文献：

 

1.Yin O，Iwata H，Lin CC，et al.Exposure-Response Relationships in Patients With HER2-Positive Metastatic Breast Cancer and Other Solid Tumors Treated With Trastuzumab Deruxtecan.Clin Pharmacol Ther.2021;110(4):986-996.doi:10.1002/cpt.2291

 

2.Exposure-efficacy and safety analysis of trastuzumab deruxtecan(T-DXd)in patients with advanced/metastatic HER2+breast cancer(BC):Analyses from Phase 3 Studies DESTINY-Breast02(DB-02)and DESTINY-Breast03(DB-03).SABCS 2023;PO3-04-02

 

3.European real-world experience of patients with HER2+advanced/metastatic breast cancer accessing trastuzumab deruxtecan through a named patient program:first interim analysis of EUROPA T-DXd.SABCS 2023;PO3-16-12

 

4.Pulmonary Complication related to Trastuzumab Deruxtecan.A pharmacovigilance study from 2022-2023 FAERS Database.SABCS 2023;PO3-12-04

 

5.Real-world experience with trastuzumab deruxtecan in patients with breast cancer:6 month-interim analysis of an all-patient postmarketing surveillance in Japan.SABCS 2023;PO3-17-07

 

6.Implementation of a comprehensive monitoring protocol for the prevention and treatment of interstitial lung disease in patients undergoing treatment with trastuzumab deruxtecan.SABCS 2023;PO5-12-12

 

7.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN Guidelines®)，Antiemesis.2023 version 1.

 

8.Doublet or triplet antiemetic prophylaxis for trastuzumab deruxtecan-induced nausea and vomiting:An open-label，randomized，multicenter，exploratory phase 2 study.SABCS 2023;PO1-12-09

 

9.RELATE 2:A real-world observational study assessing feasibility，acceptability，perceived impacts of digital apps for patients receiving olaparib or trastuzumab deruxtecan(T-DXd)as part of routine clinical practice.SABCS 2023;PO4-17-07

 

10.Axial Neuropathy in Two Breast Cancer Patients receiving Fam-trastuzumab deruxtecan:A Case Report.SABCS 2023;PO3-12-12

 

11.Safety and efficacy of trastuzumab deruxtecan and concomitant radiation therapy in patients with metastatic HER2-positive breast cancer T-DXd.SABCS 2023;PO3-22-06

 

12.Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)versus trastuzumab emtansine(T-DM1)in patients(pts)with HER2-positive(HER2+)unresectable and/or metastatic breast cancer(mBC):Safety follow-up of the randomized，phase 3 study DESTINY-Breast03.ASCO 2022;Journal of Clinical Oncology 40，no.16_suppl(June 01，2022)1000-1000.

 

13.Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)vs treatment of physician’s choice(TPC)in patients(pts)with HER2-low unresectable and/or metastatic breast cancer(mBC):a detailed safety analysis of the randomized，phase 3 DESTINY-Breast04 trial.ESMO BC 2023;185O

 

14.Cortés J，Kim SB，Chung WP，et al.Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab Emtansine for Breast Cancer.N Engl J Med.2022;386(12):1143-1154.doi:10.1056/NEJMoa2115022

 

15.AndréF，Hee Park Y，Kim SB，et al.Trastuzumab deruxtecan versus treatment of physician’s choice in patients with HER2-positive metastatic breast cancer(DESTINY-Breast02):a randomised，open-label，multicentre，phase 3 trial[published correction appears in Lancet.2023 Dec 9;402(10418):2196].Lancet.2023;401(10390):1773-1785.doi:10.1016/S0140-6736(23)00725-0