编者按：2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）余音袅袅，上海交通大学附属胸科医院陆舜教授在LBA环节分享的罗沙司他治疗化疗相关贫血的Ⅲ期临床研究在肿瘤支持治疗领域引起巨大反响，为化疗相关贫血提供了全新机制的治疗选择。“肿瘤瞭望”特别邀请该研究PI之一，华中科技大学同济医学院附属同济医院褚倩教授分享该研究带来了进展与影响。

褚倩教授：虽然靶向治疗和免疫治疗在近年来取得了快速发展，改变了临床实践现状，但是肺癌的治疗仍以含铂双药化疗为基础。化疗作为基石治疗手段，可以与靶向、免疫治疗联合使用。此外，抗体偶联药物成为了药物研发的未来趋势，但其本质也属于精准化疗。因此，化疗相关的不良反应是肺癌诊疗领域过去、现在和未来需要特别关注的重要话题。

 

化疗相关性贫血（CIA）是肿瘤治疗过程中最主要的伴随症状之一，大约有98%的实体瘤患者在接受骨髓抑制性治疗的时候会发生贫血。聚焦肺癌领域，大约有30%的非小细胞肺癌和70%的小细胞肺癌患者会出现CIA。由马军教授牵头的全国范围调研显示，目前我国对CIA的管理理念普及不足，仅有7.2%的患者接受了CIA的治疗。因此我们需要大力提升医生、患者对于贫血的管理意识。

 

褚倩教授：今年ESMO大会上，陆舜教授作为Leading PI汇报了罗沙司他的Ⅲ期临床研究。该研究是一项随机、开放标签、多中心、活性对照的临床试验。入组非髓性恶性肿瘤患者，存在CIA（Hb≤100g/L，HCT＜36%），预期患者保持当前治疗方案至少8周，且在随机前4周内不得有输血或ESA使用。患者按照1:1随机分组，实验组接受罗沙司他治疗，初始剂量是2~2.5mg/kg，每周3次，每4周调整一次剂量；对照组接受rHuEPO-α治疗，初始剂量为150IU/kg，每周3次。主要疗效终点是从基线到第9-13周患者血红蛋白（Hb）的平均变化，并根据Hb是否≥90g/L、肿瘤类型、是否为含铂方案进行分层分析。基于顺序检验设计思路，次要研究终点设计的非常多，包括Hb应答的患者比例、患者的生活质量评分、输血比例、Hb改善速度等。

 

研究共入组了159例患者，140例纳入分析，罗沙司他组78例，rHuEPO-α组62例。瘤种方面，48.6%为肺癌、13.2%为乳腺癌，剩余为其他癌种。临床用药方面，74.3%的患者接受了含铂化疗方案。罗沙司他组平均治疗持续时间是70.6天，rHuEPO-α组的平均持续治疗时间是74天，用药剂量依从性≥85%患者比例显示罗沙司他组更优（罗沙司他vs rHuEPO-α=65.4%vs 39.2%）。主要研究终点显示，从基线到9-13周的平均Hb绝对值表现来看，罗沙司他具有优势趋势，达到了非劣效预设结果。第9-13周平均Hb值罗沙司他组为17.1g/L，rHuEPO-α组为15.4g/L，进一步确认了罗沙司他非劣于rHuEPO-α。在众多次要研究终点中，特别值得一提的是罗沙司他组观察到Hb首次增加15 g/L（42.0天vs 52.0天）和20 g/L（57.0天vs 77.0天）的中位时间在数值上较rHuEPO-α更短，从而提示患者使用罗沙司他的Hb恢复更加迅速。

 

褚倩教授：罗沙司他是全球首个可逆性低氧诱导因子-脯氨酰羟氧化酶抑制剂（HIF-PHI），既往在治疗肾性贫血方面取得了较好疗效，并在临床实践里有广泛的应用。

 

从机制而言，罗沙司他通过抑制脯氨酰羟氧化酶，稳定低氧诱导因子水平，进一步激活了HIF下游与红细胞生成相关的靶基因，进而促进促红细胞生成素的生成，增加了促红素受体的表达。另外，罗沙司他通过促进转铁蛋白受体表达，下调铁调素水平，改善铁的吸收利用，促进红细胞生成，从而提高患者的血红蛋白水平。我们可以确信罗沙司他在贫血领域有良好疗效和明确机制。

 

此外，罗沙司他的剂型为口服制剂，临床上应用非常方便，非常适合贫血这种需要长期治疗的疾病，在临床实践中具有非常好的优势。

褚倩教授：今年ESMO报道的罗沙司他治疗非髓系肿瘤相关性贫血的首个Ⅲ期研究，显示了罗沙司他在Hb改善速度、不良反应、生活质量等方面取得了不劣于rHuEPO-α的疗效，是肿瘤支持治疗领域的重大突破。回归到临床实践方面，目前我国获批改善CIA适应症的药物比较少，以EPO为主。罗沙司他的研究数据为其未来上市奠定了基础，也将为临床医生和患者提供一个不同机制的新选择。作为口服剂型，罗沙司他在临床实践中的持续应用更具优势，可以非常好的满足患者客观存在的临床需求。因此，我们非常期待罗沙司他治疗CIA的适应症早日获得批准。