编者按：目前，抗体偶联药物（ADC）已成为肿瘤治疗领域的“明星药物”。Dato-DXd是一款新型ADC类药物，其由针对Trop-2的人源化单克隆抗体通过可裂解的连接子与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂进行连接。早期结果显示，Dato-DXd在TNBC中有令人鼓舞的抗肿瘤活性。本届ESMO大会上，其在HR+乳腺癌和非小细胞肺癌领域多项研究数据公布，肿瘤瞭望特邀大连医科大学附属第二医院李曼教授进行介绍。

李曼教授：TROPION-Breast01研究是一项全球、随机、多中心、开放标签的Ⅲ期临床研究，旨在评估Dato-DXd对比研究者选择的单药化疗（ICC：艾立布林、卡培他滨、长春瑞滨或吉西他滨）在既往内分泌治疗进展或不适合内分泌治疗（必须至少接受过1种系统性治疗方案）的不可手术切除或转移性HR阳性、HER2低表达或阴性（IHC 0，1+或IHC 2+/ISH-）晚期乳腺癌患者中的疗效与安全性。研究纳入了超过700例来自亚洲、欧洲、北美洲、南美洲和非洲的患者。采用双主要研究终点的设计，分别为盲法独立中心评估（BICR）的PFS以及总生存（OS）。关键次要终点包括客观缓解率（ORR）、研究者评估的PFS和安全性等。

 

 

从研究公布的结果我们可以看到，相较于ICC组，DATO-DXd取得了较好的PFS数据。Dato-DXd组和ICC组患者的中位PFS分别为6.9个月和4.9个月，Dato-DXd组患者的疾病进展或死亡风险相较于ICC组显著降低37%（HR 0.63，95%CI：0.52～0.76；P＜0.0001）。虽然OS数据尚未成熟，但已观察到Dato-DXd组的获益趋势（HR 0.84，95%CI：0.62～1.14），我们也期待后续OS数据结果的公布。

 

 

从此次公布的安全性数据我们可以看出，总体人群中，两组间的不良反应相似。而在≥3级的不良反应中，Dato-DXd组的不良反应发生率更低，仅为21%；而ICC组≥3级的不良反应发生率为45%。此外，Dato-DXd组有9例（3%）患者发生不同级别的ILD，仅有1例为3级ILD。由TROPION-Breast01研究结果我们得知，对于HR阳性、HER2低表达或阴性晚期乳腺癌患者，使用Dato-DXd进行治疗能够取得更好的近期疗效。Dato-DXd是乳腺癌领域的第一项Ⅲ期临床研究，该研究取得了阳性结果，让人为之振奋。

 

李曼教授：对于HR+/HER2-的晚期乳腺癌，在一线治疗时，我们更强调CDK4/6抑制剂的重要作用。PALOMA、MONALEESA、MONARCH三大系列临床研究的公布，共同奠定了CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗中的标准地位。而随着患者疾病进展，目前后线的治疗中并没有标准的治疗方案，在临床实践中，医生更多是通过患者对内分泌治疗的敏感程度进行后续治疗方案的选择。对于在一线治疗中有明显获益的患者，二线治疗方案会首选内分泌治疗，同时二线更强调与不同靶点的筛选，如果患者存在PIK3CA突变，则推荐PI3K抑制剂+内分泌治疗；如果患者有BRCA基因的突变，则推荐PARP抑制剂进行治疗。对于临床中既往CDK4/6抑制剂获益时间更长，存在ESR1突变的患者，可以选择口服SERD类药物（Elacestrant），AKT抑制剂（Capivasertib）也在这部分人群中进行了尝试，取得了不错的结果。

 

临床中还存在一些对内分泌治疗并不敏感，且疾病进展迅速的患者，对于这部分患者，我们应判断其HER2表达状态。对于HER2低表达的患者，应该根据DB-04临床研究结果优选T-DXd进行治疗；而对于HER2 0的患者，以Trop-2为靶点的ADC药物似乎在这部分人群当中有着更好的数据，无论是戈沙妥珠单抗还是DATO-DXd，都在这部分人群当中进行了一定的尝试。我们也期待着未来能够有更多的循证医学证据来指导HER2低表达和HER2 0表达人群的治疗选择。

 

李曼教授：Dato-DXd是靶向Trop-2的ADC药物。Trop-2与肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭密切相关，在包括乳腺癌在内的多种实体肿瘤中高表达。85%的乳腺癌表现为Trop-2阳性，在HR阳性和三阴性乳腺癌中Trop-2更是高表达。当前，Trop-2已经成为乳腺癌领域ADC研发的重要靶点，其作用机制是通过与表达Trop-2的乳腺癌细胞特异性结合，并在受体介导的内吞作用下进入肿瘤细胞，进而释放载荷，起到抗肿瘤杀伤作用。

 

Dato-DXd与其他的ADC药物结构相似，主要由三部分所组成，其中抗体部分为人源化单抗连接子是可裂解的四肽连接子，其载荷的细胞毒药物为拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（喜树碱类衍生物DXd），这使得它具有很好的稳定性。Dato-DXd药物抗体比为4∶1，使其有更强的抗肿瘤活性。

 

本届ESMO大会上，Dato-DXd除了公布其在乳腺癌领域的TROPION-Breast01的PFS数据外，其在非小细胞肺癌当中也取得了较好的治疗效果，在晚期非小细胞肺癌中，TROPION-Lung01研究结果显示，ITT人群中，Dato-DXd组相较于多西他赛组的中位PFS延长0.7个月（两组中位分别为4.4个月和3.7个月），Dato-DXd组患者的疾病进展或死亡风险相较于多西他赛组显著降低25%（HR 0.75，95%CI：0.62～0.91，P=0.004）。这让我们看到Dato-DXd在不同的肿瘤治疗领域有更好的布局。

 

 

我们中心有幸地参与到Dato-DXd晚期三性乳腺癌的临床研究当中，也看到了它取得的一个很好的近期疗效，我们也期待未来Dato-DXd能够在不同的瘤种患者中进行布局，能够为更多肿瘤患者带来生存希望。