戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan，SG）是由Trop-2单克隆抗体与伊立替康的活性代谢产物SN-38通过可水解的CL2A连接子偶联而成。国际多中心Ⅲ期ASCENT研究证实其治疗复发或难治性TNBC，可相较于医生选择的化疗（TPC）显著改善PFS（5.6 vs 1.7个月；HR 0.41）、OS（12.1 vs 6.7个月；HR 0.48）^[1]。此外，Ⅲ期TROPiCS-02研究则聚焦晚期经治的激素受体阳性/HER2阴性（HR+/HER2-）乳腺癌，同样显示出相较于TPC显著改善PFS（5.5 vs 4.0个月，HR 0.66）和OS（14.4 vs 11.2个月，HR 0.79）^[2]。SG在HER2-晚期乳腺癌中的PFS和OS双双获益，使其在国内外已经获得晚期TNBC二线治疗适应症批准，并于近期获得FDA批准用于接受过内分泌治疗且≥2线针对转移性疾病全身治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。在近日举行的ESMO BC大会上，两项关于HR+/HER2-晚期乳腺癌的研究报道^[3-4]，从不同角度反映SG用于此类患者的治疗价值。

 

 

ASCENT、TROPiCS-02等研究均显示SG的安全性和耐受性良好，不良事件谱以骨髓抑制和消化道症状为主，如中性粒细胞减少症和腹泻等。这些不良事件主要与载荷SN-38相关。尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1（UGT1A1）是SN-38代谢过程中的关键酶，可以使SN-38葡萄糖醛酸化而以胆汁排泄体外。UGT1A1基因包括：*1/*1野生型、*1/*28杂合型、*28/*28纯合型等基因类型，其中UGT1A1*28/*28携带者接受伊立替康治疗的中性粒细胞减少症和腹泻风险较高。Hope Rugo教授在ASCENT研究的汇报中提到，与*1/*28和*1/*1基因型相比，*28/*28基因型患者出现≥3级中性粒细胞减少症（59%vs 47%vs 53%）、发热性中性粒细胞减少症（18%vs 5%vs 3%）、贫血（15%vs 6%vs 4%）的发生率更高，但该基因型患者中，导致停药的治疗相关不良事件（TRAEs）仅为6%，也没有任何基因型患者由于SG相关的中性粒细胞减少症或腹泻而导致停药，因此作者认为不需要对接受SG治疗的患者进行UGT1A1基因检测，仅强调需要对已知*28/*28基因型患者进行密切监测^[5]。

 

本次ESMO BC大会，报道了TROPiCS-02研究中不同UGT1A1基因型患者的安全性特征。在543例入组患者（既往中位化疗线数为3；95%存在内脏转移）中，517例接受了≥1剂治疗（SG，n=268；TPC，n=249）。SG治疗患者中的UGT1A1状态为：*1/*1为38%（n=104），*1/*28为44%（n=119），*28/*28为9%（n=25）；中位相对剂量强度分别为99%、98%和94%。

 

在SG治疗的患者中，常见的≥3级治疗期间不良事件（TEAEs）发生率：中性粒细胞减少症（52%）、腹泻（10%）、贫血（8%）和发热性中性粒细胞减少症（6%）。*1/*1、*1/*28和*28/*28基因型患者的≥3级TEAEs：中性粒细胞减少症（45%vs 57%vs 64%）、腹泻（6%vs 13%vs 24%）、贫血（6%vs 8%vs 8%）和发热性中性粒细胞减少症（6%vs 7%vs 4%）。在SG治疗的患者中，54%的患者（*1/*1，33%；*1/*28，49%；*28/*28，11%）使用过骨髓细胞生长因子（第一次SG给药时或接受SG治疗后）来治疗中性粒细胞减少症。TEAEs的管理策略与UGT1A1状态无关。

 

表1.ASCENT、TROPiCS-02研究不同UGT1A1状态患者SG治疗的常见≥3级TEAEs

 

此次TROPiCS-02研究的事后分析表明，与既往报道一致，SG治疗的安全性可控，包括不同UGT1A1状态的患者。与ASCENT研究有所差异的是，TROPiCS-02研究中，UGT1A1*28/*28基因型患者仅有中性粒细胞减少症、腹泻的3级事件率有所增加，而贫血和发热性粒缺的3级事件率并未增加，其治疗耐受性良好，SG导致的停药率较低，临床上是可以管理和控制的，再次印证了SG标准剂量是适合不同UGT1A1基因型患者的；另一方面，ASCENT、TROPiCS-02研究中*28/*28基因型的发生率较低，仅分别有13%和9%的患者存在该基因型，使得相关不良事件率等数据的解释受到限制。因此，接受SG治疗的患者不需要在治疗前常规接受UGT1A1基因检测。

 

 

HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，内分泌联合CDK4/6抑制剂为标准一线治疗方案，患者除外内脏危象或其他禁忌，通常会接受内分泌治疗直至耐药或进展，一旦发生内分泌耐药或进展，患者的治疗选择主要为化疗。2023年，FDA批准了SG用于接受过内分泌治疗且接受过≥2线系统治疗（针对转移性疾病）的、不可切除的局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌患者，这是继晚期TNBC适应症后的第二个乳腺癌适应症，也开启了HR+/HER2-乳腺癌的ADC治疗时代。本次ESMO BC大会报道了一项来自美国的真实世界研究，描述了ADC时代之前接受化疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗模式。

 

这项回顾性观察性研究使用了美国患者的ConcertAI Patient360电子病历数据，分析了2011年1月至2021年6月诊断的HR+/HER2-晚期乳腺癌成人（年龄≥18岁）患者。该研究主要分析不同线数接受化疗的患者、至下次治疗或死亡时间（TTNTD），包括在一线、二线、三线和四线首次接受化疗（除一线化疗外，其他线数首次化疗前主要为内分泌治疗，即入组患者为内分泌耐药或进展的HR+/HER2-晚期患者）。研究共纳入1545例患者，99%为女性，76%为白人；平均年龄为61岁。大多数（80%）患者在社区环境中接受治疗；分别有41%、19%和18%的患者在晚期一线、二线和三线接受首次化疗。分别有60%和44%患者在化疗前接受过针对转移性疾病的内分泌治疗或CDK4/6i治疗。大多数患者接受跨线的单药化疗。下图显示化疗中使用最多的药物；卡培他滨和紫杉醇是前线化疗中使用最多的药物。一线化疗患者的中位TTNTD为6.5个月（95%CI：5.9~7.1）；而二线（n=886）、三线（n=480）、四线（n=260）化疗患者的中位TTNTD分别为6.4个月（5.9~7.4）、4.6个月（4.2-5.2）和3.9个月（3.5~4.3）。

 

图1.一项美国真实世界研究：HR+/HER2-晚期乳腺癌的常用化疗方案

 

这项来自美国的真实世界研究显示，在ADC时代之前，卡培他滨、紫杉醇是HR+/HER2-晚期乳腺癌患者最常接受的化疗药物，但中位TTNTD仅为6.5个月，而且随着化疗线数增加，TTNTD进一步缩短。这些结果表明，在真实世界中，内分泌耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者仍有巨大未被满足的治疗需求。结合目前TROPiCS-02研究取得的突破进展来看，HR+/HER2-晚期乳腺癌患者在接受过一线CDK4/6i以及二至四线化疗（既往中位化疗线数为3）之后，SG仍可获得中位5.5个月的PFS，将在很大程度上满足这部分患者的治疗需求，改善其治疗预后。

 

 

ASCENT、TROPiCS-02等研究表明，新一代ADC戈沙妥珠单抗在经治HER2-晚期乳腺癌中可带来显著的生存改善，安全性和耐受性良好；而且这些研究的安全性事后分析再次表明，SG治疗相关的不良事件可控，尽管UGT1A1*28/*28纯合型患者的中性粒细胞减少症、腹泻事件有所增加，但并未增加停药率，因此SG治疗前无需检测UGT1A1基因型。另一项大样本的美国真实世界数据则表明，ADC时代之前，HR+/HER2-晚期乳腺癌患者仍有一定比例在一线接受化疗，但化疗获益有限，尤其是越到后线接受化疗的生存获益越差，而以SG为代表的ADC药物，将在新的治疗时代满足更多HR+/HER2-晚期患者的治疗需求。

 

ESMO晚期乳腺癌动态更新的指南（ESMO Metastatic Breast Cancer Living Guideline）[6]推荐中，SG继续巩固其作为晚期TNBC二线治疗的优选方案（I，A，MCBS4），在内分泌难治性或内脏危象的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中作为推荐的治疗方案（I，A，MCBS3）。在即将召开的2023年ASCO大会上，TROPiCS-02研究将报道最终OS结果。未来SG还将在HER2-乳腺癌的晚期一线治疗、早期强化治疗和新辅助治疗中进一步开展研究拓展，期待能够改变临床实践，造福更多乳腺癌患者。

 

图2.ESMO晚期乳腺癌动态更新指南：ER+/HER-晚期乳腺癌和TNBC

 

参考文献

 

[1]Bardia A，Hurvitz SA，Tolaney SM，et al.Sacituzumab Govitecan in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer.N Engl J Med.2021;384(16):1529-1541.doi:10.1056/NEJMoa2028485

 

[2]Hope Rugo，et al.Overall survival(OS)results from the phase III TROPiCS-02 study of sacituzumab govitecan(SG)vs treatment of physician’s choice(TPC)in patients(pts)with HR+/HER2-metastatic breast cancer(mBC).ESMO 2022，LBA76.

 

[3]Peter Schmid，et al.Safety outcomes by UGT1A1 status in the phase III TROPiCS-02 study of sacituzumab govitecan(SG)in HR+/HER2–metastatic breast cancer(mBC).ESMO BC;194P

 

[4]Kevin Punie，et al.Real-world treatment(Tx)patterns in patients(pts)with HR+/HER2–metastatic breast cancer(mBC)treated with chemotherapy(CT)in the United States(US).ESMO BC;238P

 

[5]Rugo HS，Tolaney SM，Loirat D，et al.Safety analyses from the phase 3 ASCENT trial of sacituzumab govitecan in metastatic triple-negative breast cancer.NPJ Breast Cancer.2022;8(1):98.Published 2022 Aug 29.doi:10.1038/s41523-022-00467-1

 

[6]ESMO Metastatic Breast Cancer Living Guideline.Available from:https://www.esmo.org/living-guidelines/esmo-metastatic-breast-cancer-living-guideline