现代肿瘤学的发展为肺癌的治疗提供了多种突破性的治疗手段，肺癌也成为更新最为迅速的实体瘤之一。为了帮助临床医生深入、全面掌握该领域重磅进展，《肿瘤瞭望》携手上海市胸科医院呼吸内科主任钟华教授及韩宝惠教授，联手打造临床进展系列推送——“钟”声“惠”言。
现代肿瘤学的发展为肺癌的治疗提供了多种突破性的治疗手段，肺癌也成为更新最为迅速的实体瘤之一。为了帮助临床医生深入、全面掌握该领域重磅进展，《肿瘤瞭望》携手上海市胸科医院呼吸内科主任钟华教授及韩宝惠教授，联手打造临床进展系列推送——“钟”声“惠”言。通过对高质量肺癌领域临床研究的解读，以促进临床诊疗实践的提高。第10期，正值2023年欧洲肺癌大会(ELCC)召开，两位教授为大家带来本届ELCC第7项口头汇报的内容：sotorasib治疗KRAS G12C突变NSCLC患者在真实世界中的诊疗数据。
7MO：sotorasib治疗KRAS突变的晚期非小细胞肺癌患者：来自扩展用药项目的OS数据
这项名为EAP-436的研究是一项真实世界中研究，通过扩展用药项目（expanded access program）收集sotorasib后线应用在携带KRAS G12C突变NSCLC患者中的疗效及安全性。由于是真实世界研究，因此纳入标准更为宽泛，PS评分0~2分、有中枢神经系统转移的患者均允许入组。
最终，共计147例患者入组，患者经过了重度治疗，既往治疗线数为两线，PS评分2分的患者占比为25%，33%的患者有中枢神经系统转移。中位OS为9.5个月。亚组分析的数据如下：有中枢神经系统转移和无中枢神经系统转移的患者，中位OS分别为9.5个月和10.3个月；既往接受一线、两线及≥两线的患者，中位OS分别为10.5个月、11.3个月和7.2个月；PS评分0~1分及2分的患者，中位OS分别为10.3个月和7.9个月；从不吸烟、当前吸烟及既往吸烟的患者，中位OS分别为18.0个月、5.8个月和10.5个月。
患者的亚组分析数据
在这项sotorasib真实世界用药分析中，作者认为OS获益与临床试验中观察到的数据一致。患者基线是否有脑转移对OS影响较小。
研究解读
韩宝惠教授：文献报道，在NSCLC患者中，15%左右的患者携带KRAS基因突变，尤其以第12及13外显子的突变最为常见，包括G12C、G12V、G12S、G12D及G13D等突变。其中，G12C突变是较为常见的亚型。尽管KRAS是第一个被发现的驱动基因突变，但是，由于KRSA蛋白的特殊结构，过去40年始终未能针对这一突变产生有效的靶向治疗药物，这部分患者的预后一直较差，并代表了临床上未被满足的临床需求，因此，针对该靶点的每一次突破，研究结果都发表于Science、NEJM、Lancet等顶尖杂志并引起业界关注。
Sotorasib的出现给KRAS G12C突变的NSCLC患者带来了第一款靶向治疗药物。Sotorasib治疗实体瘤的研究于2020年9月率先发表于NEJM，在这项研究中，NSCLC队列纳入59例患者，ORR达到32.2%，DCR达到88.1%，中位PFS为6.3个月，初步验证了其抗肿瘤活性；随后，针对肺癌的II期、单臂临床研究再次登顶NEJM，在这项研究中，124例患者的ORR为37.1%，DCR为80.6%，中位PFS为6.8个月，中位OS为12.5个月。
II期临床研究的OS
近期，Sotorasib与多西他赛头对头比较的III期临床研究则发表于Lancet主刊，在该研究中，Sotorasib组和多西他赛组分别入组171例和174例患者，两组中位PFS分别为5.6个月和4.5个月，HR=0.66，P=0.0017。生存曲线在早期分离且持续分离，两组ORR分别为28.1%和13.2%，DCR分别为82.5%和60.3%，两组中位OS分别为10.6个月和11.3个月，差异无统计学意义，HR=1.01。
III期患者的中位PFS比较
从疗效看，无论是ORR，PFS还是OS，Sotorasib疗效还是非常有限而且限于二线治疗，在一线治疗领域，与免疫加化疗相比，还无法体现其优越性。这说明对于KRAS这个驱动基因的靶向治疗，我们仍然需要解决很多的问题，治疗的有效率，长期疾病控制和OS方面，仍然有很大改进的空间。
钟华教授：前瞻性临床试验，尤其是III期随机对照临床研究，为药物的疗效及安全性评估提供了最高级别证据，也是多数药物上市的关键注册数据。但是，由于在入组过程中对患者的高度筛选，人群的代表性可能不够，因此，在一定程度上影响研究结论的外推，这种情况下就需要真实世界中的诊疗数据进行补充。在本届欧洲肺癌大会的报道中，Sotorasib在真实世界中的中位OS为9.5个月，略差于注册性临床研究数据，可能和PS2分及脑转移患者的纳入有关。
在Sotorasib出现之前，携带KARS突变的患者治疗模式基本等同于突变阴性的患者，Lung Cancer杂志发表的ESCKEYP研究中，KRAS G12C、非G12C及野生型患者，接受一线接受帕博利珠单药治疗，ORR分别为47%、40%和45%；三组中位PFS分别为7.0个月、4.8个月和8.5个月，P=0.2284；三组中位OS分别为18.4个月、20.6个月和27.1个月，P=0.5664。
KRAS突变患者接受免疫治疗效果
当然，除了Sotorasib外，另外一款针对KRAS G12C突变的靶向药物——Adagrasib（MRTX849）同样值得期待。该研究的I期临床结果发表于JCO杂志。在该研究中，16例非小细胞肺癌患者中，15例可进行疗效评估，患者的ORR为53.3%，中位DOR为16.4个月。接受后续推荐给药剂量的16例患者，中位PFS为11.1个月；后续的单臂II期临床研究同样发表于NEJM，在116例携带KRAS G12C突变的NSCLC患者中，患者的ORR为42.9%，中位PFS为6.5个月，中位OS为12.6个月。
Adagrasib的PFS及OS
需要注意的是，Sotorasib和Adagrasib（MRTX849）的加入，只是在一定程度上满足了后线的治疗需求，40%左右的ORR和6.5个月左右的PFS还存在很大的提升空间；此外，在一线治疗领域，两款靶向治疗能否击败当前的标准治疗还存在很大的未知数；最后，关于耐药后的机制研究，目前数据还比较少。
参考文献：
DOI：10.1200/JCO.21.02752
DOI：10.1016/S0140-6736(23)00221-0
DOI：10.1016/j.lungcan.2022.10.005.
DOI：10.1056/NEJMoa2103695
DOI：10.1016/S0140-6736(23)00221-0
DOI：10.1056/NEJMoa2204619
DOI：2023 ELCC Abstract MO 7
韩宝惠教授
上海市领军人才、上海交通大学附属胸科医院呼吸内科名誉主任
上海市优秀学科带头人
药物临床试验机构主任，国务院津贴获得者
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会CSCO执行委员
CSCO肿瘤血管靶向专委会主任委员
卫生部呼吸内镜培训基地主任
中国医师学会肿瘤专委会常委
中华医学生物免疫学会副会长
中华医学生物免疫学会肿瘤学分会主任委员
上海市医学会肿瘤靶向分子专委会副主任委员
上海市抗癌协会第八届理事会副理事长
上海市医师协会呼吸内科医师分委会副会长
钟华教授
上海交通大学附属胸科医院呼吸内科主任
主任医师
博士研究生导师
国家自然科学基金评审专家
中华医学会生物免疫学会理事会理事
CSCO非小细胞肺癌委员
上海市抗癌协会第八届理事会理事
上海市医学会肿瘤靶向分子专科分会委员兼秘书
中国临床肿瘤协会会员
美国肿瘤临床协会会员等学术职务
以美国匹兹堡大学访问学者身份从事肺癌免疫治疗的基础研究和转化研究
主持国家自然科学基金3项，上海市科委课题4项，国家科技部重点专项子课题1项，市级医院新兴前沿技术联合攻关项目1项
多次获得：
中华医学科技奖/二等奖、上海市抗癌科技奖、上海交通大学医学院“研究型医师奖”
京公网安备 11010502033352号