伴随着基因检测技术的进步、对基因和标志物研究认识深入以及药物的研发进展，抗肿瘤治疗翻开了以基因或标志物为适应症的新篇章。全球已有多款“不限癌种”的治疗药物获批上市，包括NTRK靶向药拉罗替尼、恩曲替尼以及免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗。这类药物的研发成果实现了以靶点为导向的“异病同治”，具有相同驱动基因或标志物的不同瘤种的患者可接受相同的治疗方案。RET基因变异也是一种泛癌种的致病因素，可导致多类癌症。在以RET靶点为导向的“异病同治”方面，普拉替尼（Pralsetinib）等特异性RET抑制剂已崭露头角。

 

RET的致癌激活可通过两种主要机制发生：一种是染色体重排产生融合蛋白，将RET激酶结构域和包含二聚化结构域的伴侣蛋白融合；另一种是RET突变直接或间接激活了激酶活性，即RET基因变异主要包括RET基因重排/融合和RET基因点突变这两种形式。RET融合在各种实体瘤的发生率有所不同，在非小细胞肺癌（NSCLC）的检出率约为1%-2%，在甲状腺乳头状癌（PTC）中的发生率约为10%，在卵巢癌、结直肠癌、胰腺癌、唾液腺癌等常见肿瘤中的发生率低于1%。^[1-3]

 

 

由于RET基因融合在肺癌和甲状腺癌以外的肿瘤中发生率较低，这类患者长期处于受忽视的状态。RET融合基因阳性实体瘤患者的整体生存情况也缺乏研究数据，直到2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会披露的一项数据揭开了这个“隐秘的角落”。

 

西班牙马德里Ramón Cajal大学医院等中心的研究人员分析了RET融合阳性实体瘤患者的特征以及真实世界中采用非RET抑制剂治疗的生存结果，并评估了RET融合在实体瘤中的预后预测价值。^[4]研究人员从Flatiron Health/Foundation Medicine临床基因数据库中收集和识别未经RET抑制剂治疗的转移性RET融合阳性实体瘤患者，排除NSCLC患者，鉴定出9种不同的肿瘤类型，其中最常见的是结直肠癌（34.6%）、胰腺癌（15.4%）和甲状腺癌（15.4%）；发现9个不同的融合伴侣，其中最常见是NCOA4（46.2%）、CCDC6（23.1%）和ERC1（7.7%）。

 

RET融合队列的肿瘤类型

 

根据马氏距离法以4：1的比例匹配RET野生型和RET融合阳性患者，使匹配后的患者基线特征趋于一致和均衡。研究人员使用了两个模型对患者进行分析，预先选择的协同变量包括年龄、性别、种族、肿瘤类型、实践类型、ECOG PS评分、全面基因组分析（CGP）年份、从初次诊断到CGP报告日期的时间以及CGP报告之前的治疗线数。模型1以CGP报告日期为标签日期，模型2以转移诊断为标签日期。

 

RET融合阳性患者队列共包括26例患者，RET野生型患者队列包括104例患者。模型1分析显示，RET融合队列的中位总生存（OS）为6.0个月，RET野生型队列的中位OS为9.7个月，HR值为1.8（95%CI:1.1–3.1），意味着相比RET野生型患者，RET融合阳性患者接受非RET抑制剂治疗的效果更差，生存时间更短，增加了80%的疾病进展或死亡风险。根据模型2，RET融合队列和RET野生型队列的中位OS分别为6.9个月和11.2个月（HR=2.2;95%CI:1.3–3.7），分析结果与模型1趋于一致。这项研究显示，RET融合阳性患者与匹配RET野生型患者相比中位OS更短，且患者的死亡风险明显增加，凸显了RET是一个显著的风险预测因子。

 

RET融合阳性和RET野生型患者的OS（模型1和2）

 

除了生存结果，这项研究也分析了患者特征和基因组变异等情况。研究结果显示，低肿瘤突变负荷（TMB）和微卫星不稳定（MSI）是RET融合队列和RET野生型队列的共同特征。RET融合阳性患者的致癌共突变发生率很低，这表明RET融合是这些肿瘤的主要致癌驱动因素。

 

解放军总医院汪进良教授针对2022 ESMO报道的这项研究结果分享见解：“在没有RET抑制剂的前提下，NSCLC以外的RET阳性实体瘤患者的生存期只有6个月左右，显著短于RET野生型患者，体现了RET融合阳性是患者预后不佳的独立预测因子。这项研究数据凸显了RET融合阳性实体瘤治疗对有效RET抑制剂的需求。鉴于RET融合在大多数肿瘤中的发生率较低，泛癌种RET靶向药物研发是一个值得探索的方向。”

 

 

普拉替尼是国内首个上市的强效、口服、选择性RET抑制剂。基于I/II期ARROW试验（NCT03037385）的确切临床优势，普拉替尼在中国大陆已先后获批用于既往接受过含铂化疗的RET融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC，晚期或转移性RET突变型甲状腺髓样癌（MTC）和RET融合阳性甲状腺癌（TC），成为了这两类肿瘤的规范化治疗的重要组成部分。

 

2022年8月，国际医学杂志《自然医学》（Nature Medicine）公布了I/II期ARROW试验（NCT03037385）中普拉替尼用于12种RET融合阳性肿瘤（不包括NSCLC和甲状腺癌）的疗效和安全性数据。[5]共计29例患者，其中23例患者最终被纳入疗效分析，包括胰腺癌4例，胆管癌、神经内分泌癌和肉瘤各3例，结直肠癌、头颈部癌症和小细胞肺癌各2例，胃癌、卵巢癌、胸腺瘤和未知原发灶各1例。20例患者的TNM分期为IV期，其他3例为III期。大多数患者（87%）既往接受过其他治疗。

 

普拉替尼治疗的客观缓解率（ORR）为57%（95%CI:35–77），这意味着超过一半的患者在接受治疗后病灶显著缩小了30%以上。1位胰腺癌患者、1位胆管癌患者和1位肉瘤患者被确认为完全缓解（CR），肿瘤完全消失。

 

根据RECIST 1.1标准进行基线后肿瘤评估，91%的患者靶病灶缩小，显示普拉替尼可能使各种类型的患者均受益，无论肿瘤类型、先前的治疗或基因融合伴侣如何。

 

在中位随访时间26.7个月时，临床获益率（CBR）达70%，疾病控制率（DCR）达83%，中位缓解持续时间（DOR）为11.7个月。普拉替尼的抗肿瘤活性稳健且持久。

 

患者的靶病灶变化

 

在中位随访时间为28.5个月时，中位无进展生存期（PFS）为7.4个月（95%CI:5.1–13.6），12个月PFS率为41%。中位随访23.5个月时，中位OS为13.6个月（95%CI:7.5–NR），12个月OS率为54%。相比非RET抑制剂治疗RET融合阳性泛瘤种只有6个月的OS，普拉替尼13.6个月OS可谓实现生存时间“质”的飞跃。

 

纳入疗效评估的23例RET融合阳性肿瘤患者的总生存

 

未发现新的安全信号，最常见的不良事件为丙氨酸转氨酶（ALT）与天冬氨酸转氨酶（AST）升高，中性粒细胞减少以及贫血。

 

汪进良教授点评了这项研究结果：“在没有特异性RET抑制剂的情况下，RET融合阳性患者只能从临床治疗中获得约6个月的OS，而ARROW试验中普拉替尼使患者的中位OS达到13.6个月，中位PFS为7.4个月，证明普拉替尼在RET融合阳性的多种实体瘤中具有良好的治疗效果。ARROW试验结果预示着RET抑制剂有望为RET融合阳性泛瘤种患者‘逆天改命’，带来持久抗肿瘤活性和更长的生存期。”

 

 

随着2009年第一个肿瘤细胞驱动基因EGFR的发现，肿瘤精准治疗的崭新篇章正式开启。近些年来，越来越多的驱动基因逐渐被发现，部分基因在多种癌症中发挥驱动作用，而另一些基因则倾向于特异性。非小细胞肺癌已经成为精准靶向治疗的典范，在胃癌和乳腺癌等领域，针对驱动基因的药物研发也呈现前浪未息、后浪奔涌之势。相比一些常见的驱动基因（例如EGFR和ALK），罕见靶点检测在临床中未受到足够的重视。

 

RET融合基因在各大瘤种中广泛分布，尽管大多数瘤种的RET融合阳性率较低，但由于中国的肿瘤患者基数庞大，实际存在RET融合的肿瘤患者依然众多，临床上需要针对RET通路进行靶向治疗的肿瘤患者并不罕见。然而，RET靶向治疗在很多RET融合阳性肿瘤中仍是亟需开拓和探索的“无人之境”。推动RET靶点开发的关键困难之一是RET靶点的检测不足。汪进良教授指出：“临床中对于RET靶点关注依旧太少，原因之一是很多医院并不具备检测能力，造成了RET基因变异人群检测不充分。另一方面，由于各个瘤种的研究进展和诊疗知识更新较快，不少基层医院的肿瘤科医生对肿瘤诊治进展的了解不充分，对RET检测的重要性认知不足。”

 

在肺癌和甲状腺癌领域，RET基因检测已被纳入权威指南，例如2021版《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》将RET融合检测作为I级推荐。RET融合常用的检测方法包括实时荧光定量聚合酶链式反应（RT-PCR）、荧光原位杂交（FISH）、免疫组织化学（IHC）以及高通量测序（NGS）等。汪进良教授认为：“所谓‘精准治疗，检测先行’，RET靶向治疗的临床应用离不开基因检测结果的指导。随着RET抑制剂在国内获批，RET检测在临床中将越来越重要。临床医生应培养成良好的检测意识，在更广泛的人群中推进RET基因检测，让更多‘小众’患者被关注，并获得高效靶向治疗的机会。”

 

参考文献：

 

1.Drilon A et al.Targeting RET-driven cancers:lessons from evolving preclinical and clinical landscapes.Nat Rev Clin Oncol.2018;15（3）:151-167.

 

2.Kato S et al.RET Aberrations in Diverse Cancers:Next-Generation Sequencing of 4，871 Patients.Clin Cancer Res.2017:23（8）:1988-1997.

 

3.Drilon A et al.2018 ASCO Abstract 102.

 

4.P Garrido，et al.Characteristics and survival outcomes of patients with RET fusion-positive(RET-fp)solid tumours receiving non-RET inhibitor therapy in a real-world setting.2022 ESMO abstract 110P.

 

5.Subbiah V，et al.Pan-cancer efficacy of pralsetinib in patients with RET fusion-positive solid tumors from the phase 1/2 ARROW trial.Nat Med.2022 Aug;28（8）:1640-1645.

 

 

汪进良

 

主任医师，副教授，硕士生导师

 

解放军总医院肿瘤医学部肿瘤内科副主任

 

美国MD Anderson癌症中心访问学者

 

中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会常务委员

 

北京医学会肿瘤学分会青年委员会副主任委员

 

北京癌症防治学会肺癌免疫治疗专委会副主任委员