尿路上皮癌（UC）包括上尿路尿路上皮癌（UTUC）和下尿路尿路上皮癌（主要是膀胱癌，BC），存在发病率高、多点原发、术后容易复发等特点。

 

局限期病例的诊断以及治疗后监测依赖影像学、尿液检测以及内镜检查和活检；传统影像检查由于部分患者存在病灶微小或形态不典型，导致定位以及定性诊断困难。尿液检测作为重要的助诊手段在临床中广泛使用，但均存在一定的不足：尿液脱落细胞学检查特异性很高但敏感性低，低分期低分级肿瘤敏感性更低；尿液中膀胱肿瘤标记物（NMP22、BTA、FISH）检查，敏感性高但特异性劣于尿细胞学，尚无法替代镜检以及活检。输尿管镜检/膀胱镜检联合活检作为尿路上皮肿瘤诊断以及复查的金标准，检查成本相对较高，其中输尿管镜检查需要麻醉，膀胱镜检查痛苦大，患者依从性较差，使得一部分患者难以早期发现肿瘤复发或进展，错失治疗时机。

 

液体活检（包括血液、脑脊液、唾液、尿液等，图1^[1]）从70年前发现至今，在癌症早诊早筛以及伴随诊断中崭露头角，并已开始影响癌症的全程管理（结肠癌为例，图2^[1]）。近年来，基于ctDNA预测MRD的研究在各个癌种中均有重要研究成功发表，其中基于膀胱癌的Imvigor010^[2]研究更是在基于MRD预测复发基础上进一步挑选出免疫治疗优势获益人群。

 

图1.液体活检样本种类

 

 图2.液体活检在肿瘤各个诊治阶段的用途（以结肠癌为例）

 

尿液中游离DNA的来源可分为三类：肾前来源（血液循环滤过至尿液），肾脏，以及肾后来源（尿路上皮）。与近年来液态活检的主要检材血浆来源的cfDNA/ctDNA相比，尿液来源DNA具有两个优点：无创的样本来源，以及可收集到的体积较血液更多。近年来陆续有文献报导，利用尿液来源进行基因组、转录组、表观组学以及宏基因组学的研究，在泌尿生殖系统疾病领域性能可能超过外周血检测^[3]。

 

我中心联合天津医科大学第二医院，在金橡医学的技术支持下，利用NGS技术研究尿液游离DNA在尿路上皮癌的诊断以及治疗监测中的应用^[4]。研究回顾了181对膀胱癌基因检测数据进行肿瘤特征筛选，入组150例膀胱癌患者以及76例正常对照尿液样本作为算法（utLIFE-UC）开发的训练集，其后前瞻性入组674例拟诊膀胱癌患者以及22例拟诊上尿路尿路上皮癌患者作为验证集进行敏感性和特异性验证；结果发现utLIFE-UC的诊断敏感性为92.8%，特异性为96.0%，诊断准确性为94.3%，AUC为0.96（图3）；在NMIBC、MIBC以及UTUC的诊断方面优于同期进行的尿细胞学检查。另一针对MRD的研究中，入组接受新辅助治疗（包括化疗和/或免疫治疗）前、治疗中和治疗后（手术前）的尿液样本进行utLIFE-UC检测（其中训练集16例，验证集15例），以根治病理结果作为金标准；发现尿液游离DNA预测pCR的阴性预测价值（即能够准确发现未达pCR的患者）为100%，优于同期进行的尿细胞学（100% vs.37.5%，P=0.0070）和FISH检测（100 vs. 42.9%，P=0.0125）。

 

图3.utLIFE在尿路上皮癌的诊断效能

 

相关研究的摘要已经发表于今年的ASCO年会（Abstract #4583）并接收为壁报环节展示，研究全文正在向国际期刊投稿中。期待未来基于NGS的尿液游离DNA检测在尿路上皮癌患者的早诊、无创复查以及分子水平的疗效评估和治疗指导中发挥作用。

 

▌参考文献：

 

1、Corcoran RB， Chabner BA. Application of Cell-free DNA Analysis to Cancer Treatment. N Engl J Med. 2018 Nov 1;379(18):1754-1765. doi:10.1056/NEJMra1706174. PMID: 30380390.

 

2、Bellmunt， J. et al. Adjuvant atezolizumab versus observation in muscle-invasive urothelial carcinoma (IMvigor010): a multicentre， open-label， randomised， phase 3 trial. Lancet Oncol. 22， 525–537 (2021).

 

3、Green EA， Li R， Albiges L， Choueiri TK， Freedman M， Pal S， Dyrskj?t L， Kamat AM. Clinical Utility of Cell-free and Circulating Tumor DNA in Kidney and Bladder Cancer: A Critical Review of Current Literature. Eur Urol Oncol. 2021 Dec;4(6):893-903. doi: 10.1016/j.euo.2021.04.005. Epub 2021 May 8. PMID: 33975782.

 

4、Zhisong He， Hailong Hu， Yuanjie Niu， Zhaoxia Guo， Feng Ding， Yunkai Wang， Wang Wang，Tao Zhou， Shanbo Cao， Feng Lou， and Huina Wang.Clinical utility of urine DNA for noninvasive detection and minimal residual disease monitoring in urothelial carcinoma. Journal of Clinical Oncology 2022 40:16_suppl，4583-4583

 

 

何志嵩 教授

 

主任医师

 

北京大学第一医院泌尿外科主任

 

北京大学泌尿外科研究所副所长

 

中国医师协会泌尿外科医师分会第三届委员会副会长

 

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事会理事

 

中国临床肿瘤学会尿路上皮癌专委会主任委员

 

中国临床肿瘤学会前列腺癌专委会副主任委员

 

中国临床肿瘤学会肾癌专业委员会委员

 

中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会常务委员

 

中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会精准医学学组副组长

 

中华医学会泌尿外科分会肿瘤学组委员

 

中国医师协会整合医学医师分会整合泌尿外科专业委员会副主任委员

 

中国医疗保健国际交流促进会加速康复外科分会委员

 

北京医学会泌尿外科分会委员

 

北京医师协会泌尿外科专科医师分会常务理事

 

《中华泌尿外科杂志》编委

 

《现代泌尿外科杂志》编委

 

《中华医学杂志》特邀审稿专家

 

《中华解剖与临床杂志》特邀审稿专家

 

《中华临床医师杂志》特邀审稿专家

 

《Journal of Clinical Oncology》中文版泌尿男生殖系肿瘤专刊编委