尿路上皮癌是常见的泌尿系统肿瘤之一。随着临床实践中ADC药物的选择增加，如何优选ADC药物及联合治疗，并处理药物治疗相关不良事件，是临床实践中面临的现实问题。近期2024中国医师协会泌尿外科医师分会年会在西安成功举行，会后《肿瘤瞭望-泌尿时讯》特邀北京大学第一医院泌尿外科虞巍教授分享尿路上皮癌系统治疗的ADC优选策略。
编者按：尿路上皮癌是常见的泌尿系统肿瘤之一。随着临床实践中ADC药物的选择增加，如何优选ADC药物及联合治疗，并处理药物治疗相关不良事件，是临床实践中面临的现实问题。近期2024中国医师协会泌尿外科医师分会年会在西安成功举行，会后《肿瘤瞭望-泌尿时讯》特邀北京大学第一医院泌尿外科虞巍教授分享尿路上皮癌系统治疗的ADC优选策略。
从经典化疗到精准时代
尿路上皮癌（UC）的系统治疗药物发展历经传统化疗、免疫治疗、精准治疗等三个主要时期。在上世纪80~90年代，细胞毒药物、铂类药物等化疗方案成为尿路上皮癌的重要治疗策略；以GC、MVAC等含顺铂化疗的两药方案、多药组合方案，应用于从一线治疗到MIBC围术期治疗的多个阶段。以铂类为基础的化疗方案获得的ORR为40%左右，但是化疗同时带来明显骨髓抑制效果，≥3级不良事件发生率较高。
在2015年以后，随着纳武利尤单抗和帕博利珠单抗可及，和更多国产PD-1的相继研发上市，尿路上皮癌与其他瘤种共同迈入免疫治疗时代。对于局部晚期转移性UC患者而言，免疫治疗单药的二线方案获得ORR约20%，而铂类不耐受患者免疫一线治疗也取得了一定疗效。尽管免疫治疗在MIBC围术期进行了多项探索，但阳性结果有限。总之，无论是不可手术患者，还是MIBC围术期患者，免疫治疗的疗效有限，并不能替代或超越化疗方案。
而随着抗体偶联药物（ADC）、小分子酪氨酸激酶抑制剂药物（TKI）等更多新型药物的问世，UC系统治疗也进入了精准治疗时代。ADC二线单药治疗mUC的ORR约50%，并且ADC一线联合免疫治疗mUC也取得了较高缓解率。同时由于药物结构特点，ADC药物的≥3级以上TRAE发生率低于化疗。目前新辅助治疗阶段也进行了EV-103H队列研究、HOPE-03研究等多项探索，相信未来在MIBC新辅助及辅助方面，ADC会带来更多惊喜。
ADC的优选治疗策略
ADC药物由抗体（雷达）、载药（武器）、以及链接两者的连接子构成。正是因为不同ADC药物在上述三元素上的本质区别，决定了它们在不同肿瘤类型、不同人群之间呈现出疗效和安全性方面的差异。在全球范围内，目前针对尿路上皮癌已公布的ADC药物主要有维恩妥尤单抗（EV）、戈沙妥珠单抗（SG）、维迪西妥单抗（RC48）和德曲妥珠单抗（DS8201）等。其中前三个已经获批治疗mUC的适应征，然而这三种药物的结构三要素存在差别，实际临床应用中的人群、疗效、安全性也存在一定差异。那么对于不同ADC，应如何优选策略？
解析ADC靶点及其预后意义
从作用靶点来看，RC48和DS8201均以HER2为靶点，用药前需要对患者进行HER2免疫组化检测；而EV、SG分别针对Nectin4、Trop2蛋白，有数据显示这两类靶分子在尿路上皮癌患者中的表达率约80%，目前并不推荐在用药前进行常规检测。
从预后来看，研究发现HER2是UC的不良预后之一。一项研究发现，中国UC患者的HER2 IHC表达率约占80%。而对于HER2过表达患者，非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）可能更容易进展为肌层浸润膀胱癌（MIBC）；并且相较于HER2无表达患者，高危NMIBC、MIBC患者的术后复发DFS更短，且疾病预后更差。因此通过分析HER2免疫组化的表达情况，可以对HER2表达的患者给与针对性的治疗。
作为治疗靶点，研究发现，HER2表达患者使用ADC药物进行治疗后可有效改善临床结局。对于HER2 IHC过表达或低表达的患者，靶向HER2的ADC药物单药治疗或联合免疫治疗带来的ORR疗效优于化疗和免疫单药治疗。对于Trop2靶点，目前临床应用前不推荐检测IHC和相应的表达丰度；但有研究对其表达情况进行了分析，发现Trop2蛋白在UC患者中同样存在高表达、中表达、低表达以及阴性情况。并且Trophy U01研究发现，trop2高表达人群的ORR高于中表达和低表达组患者。而对于NECTIN4靶点，研究发现，NECTIN-4无表达或低表达队列与EV治疗的PFS显著缩短有关（P<0.001）。并且与中/高NECTIN-4表达的患者相比，肿瘤NECTIN-4无表达或低表达的患者接受EV治疗进展的风险增加了4倍。
这也意味着无论是何种ADC靶点（包括HER2、TROP2、NECtin4），治疗均与患者靶分子在肿瘤组织的表达丰度有一定相关性。这一结论有助于进一步筛选有效获益人群，同时有助于理解部分患者ADC治疗的先天性耐药或获得性耐药情况。
纵览载药分子差异
除了靶分子的差异、表达程度与疗效的相关性，ADC所携带不同payload的差异也与疗效密切相关。RC48、EV均携带MMAE；作为一种经典且强效的细胞毒分子，其非常抗微管类作用的有效率较高。而SG、DS8201（尚未获批UC适应症，暂无单药数据）均携带抗DNA类的拓扑异构酶I抑制剂，可在细胞周期的S期发挥作用，这与MMAE存在较大区别，并且其IC50更高，需要携带更多单位数量的载药才能达到理想的抗肿瘤活性。因而不同药物的标准用量及用法存在差别，其有效性、耐药性、全面性以及持久性有所不同。
治疗相关不良事件
除疗效外，安全性也是临床医生重点关注的内容。ADC临床实践中的药物相关不良反应，既可能来源于抗体对靶分子抗原的作用，也可能来自于载药毒性特征。其中RC48和SG的毒性可能更多来自于载药作用；而EV的毒性既有与RC48类似的MMAE毒性反应，也有来自于Nectin-4抗体与非肿瘤组织结合产生的毒性。
目前已经获批用于尿路上皮癌的ADC当中，国外的2种药物（EV和SG）相关研究多入组非中国患者。在3~4级不良反应发生率方面，EV和SG分别有73%和68%严重不良事件发生。对于三种药物的常见不良反应，RC48、EV均可能出现外周神经方面的不良反应；而对于EV而言，皮肤相关不良反应发生率高于外周神经病变。SG的常见不良反应为消化道毒性，包括严重腹泻。（非头对头比较，入组患者有差异，谨慎解读数据）
未来展望
一线治疗
CSCO UC指南更新从2022年至今，已对包括mUC的一线治疗、二线及后线治疗专门进行了更新。目前，维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗治疗HER2 IHC 1/2/3+患者的总体ORR超过70%，也获得一线治疗III级推荐；同时，考虑到国内的可及性和可支付性，已成为HER2表达患者的优选治疗方案。
二线治疗
二线治疗方面，指南中包括传统化疗、免疫治疗、ADC单药、ADC联合免疫。而对于化疗失败、免疫治疗失败的患者，分别进行了RC48和EV单药治疗II级推荐。对于既往仅化疗失败并且未经免疫治疗的患者，也可以考虑使用ADC联合免疫的治疗，可获得最高50%~70%的有效率。
在临床实践过程中，如何将可能获益最大的患者进行有效筛选，并制定最合适的方案呢？目前已经公布的《中国尿路上皮癌人表皮生长因子受体2检测临床病理专家共识》和《CSCO尿路上皮癌诊疗指南(2023版)》明确建议，所有局部晚期或转移性UC患者进行HER-2蛋白表达检测；并推荐所有肌层浸润性UC（≥pT2期）患者常规行HER-2蛋白表达检测。这为UC患者的个体化诊疗提供了重要依据，并指导临床为患者制定更合适的治疗方案。在临床实践中，对于HER2有表达的患者，可考虑维迪西妥单抗等治疗，以取得更高获益；对于HER2无表达的患者，可考虑其他ADC或回归传统化疗。
未来对于ADC的临床应用决策，应充分考虑可及药物的特点，包括人群筛选条件、疗效范围、安全性等因素。基于当下，我们有理由在临床上以HER2 IHC这种相对成熟、简便的方法，将患者一分为三：HER2过表达、HER2低表达、HER2无表达分别有各自的最佳优选方案。从理论结合患者实际需求，未来随着更多的药物选择，一定会在现有基础上进一步丰富临床可用武器，为患者提供整体更好的治疗结局。
虞巍教授
主任医师，教授，博士研究生导师
北京大学第一医院泌尿外科主任医师
中国临床肿瘤学会尿路上皮癌委员会常委
中国中西医结合学会泌尿外科专业委员会肿瘤学组委员
抗癌协会家族性遗传肿瘤协作组泌尿生殖肿瘤组委员
中国医疗保健国际交流促进会肾脏移植分会青年委员会委员
CUA尿控中青年医师联盟成员
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