免疫检查点抑制剂（ICIs）耐药后的治疗是目前临床研究探索的重点，既往研究发现，针对CTLA-4的ICIs和放疗等治疗手段均与PD-1/PD-L1具有协同作用。那么，PD-L1+CTLA-4+放疗能否克服免疫耐药呢？尽管理论可行，但近期发表于Lancet Oncology杂志的一项研究发现，这项联合策略并未给患者带来获益。

 

 

ICIs单药或联合化疗是驱动基因阴性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗，但耐药后患者的治疗选择较少，导致预后差。PD-1或PD-L1联合CTLA-4抑制剂显示了协同作用且获批一线治疗应用。那么，这一联合治疗策略能否在免疫耐药后继续应用或联合放疗呢？在一项II期临床研究中，放疗与ICIs显示出了良好的协同作用，此后大量研究进行了相关探索，且既往研究发现放疗同样具有免疫增敏效应。Durvalumab是一款针对PD-L1的ICIs，Tremelimumab是一款针对CTLA-4的ICIs。本研究旨在探索两款药物联合，并在此基础上进一步联合大分割或低剂量放疗，在ICIs耐药的NSCLC患者中的疗效及安全性。

 

 

这是一项开放标签、多中心、随机、II期临床研究，纳入组织病理学或细胞病理学确认的18岁以上NSCLC患者，PS评分0~1分，患者既往接受ICIs治疗后耐药且驱动基因突变阴性。未治疗的脑转移及既往接受放疗的患者不能入组。符合入组标准的患者按照1:1:1的比例随机分为Durvalumab联合Tremelimumab (单纯联合组)，或在此基础上联合低剂量放疗(低放组)或大分割放疗(大分割组)。Durvalumab采用固定剂量1500 mg，每4周一次，上限治疗13周期；Tremelimumab采用75 mg，每4周一次，上限治疗4周期。若因安全性原因导致治疗中断，允许不良反应恢复到0-1级时继续使用。低剂量放疗为0.5Gy，每日两次，共计2天，在前4周期中的每周期第1天和第2天进行(共计8Gy)；大分割放疗每次8Gy，共计24Gy。放疗需要在患者结束免疫治疗后一周内进行。本研究主要终点为ORR，次要研究终点为安全性、PFS及OS。

 

 

从2017年8月至2019年3月，共计90例患者完成筛查，78例患者入组，每组均有26例患者，三组患者基线特点均衡可比。在中期分析时，由于P值未达到预先设定的水准，因此研究被提前终止。全组患者中，32%的患者既往接受过非免疫治疗，最常见的放射治疗部位分别为：肺62%、淋巴结15%、肝脏12%、肾上腺10%。单纯免疫治疗组、低剂量放疗组及大分割组，ORR别为11.5%、7.7%和11.5%，差异无统计学意义。

 

患者的ORR

 

数据分析时，3组分别有81%、85%和92%的患者出现疾病进展和死亡，并分别出现35%、58%和50%的死亡事件。3组中位PFS分别为3.3个月，4.6个月和4.0个月，差异无统计学意义。3组中位OS分别为未达到、9.1个月和9.7个月，差异均无统计学意义。

 

三组患者的PFS及OS

 

安全性：3组分别有73%、77%和77%的患者出现任何级别不良反应，其中，3度及以上不良反应最常见的为：呼吸困难(8%、12%、12%)，低钠血症(4%、8%、12%)、γ-GT升高(0%、4%、12%)。共计7例患者因不良反应而终止治疗，3个治疗组出现的比例分别为1例、4例和2例。

 

 

针对ICIs耐药的驱动基因突变阴性的NSCLC患者，给予PD-1联合CTLA-4抑制剂的基础上，进一步联合放疗，并不增加患者客观响应，但这一治疗策略可能会为特定的患者带来获益，因此，未来仍需要发现预测标志物或进一步研究。

 

▌参考文献：

 

DOI：10.1016/S1470-2045(21)00658-6