来那度胺联合硼替佐米及地塞米松（RVd）是新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）使用最多的联合方案之一。在刚刚结束的2021美国血液学会（ASH）年会上，德国学者报道了一项多中心III期临床试验——GMMG-HD7，比较了CD38单抗（Isatuximab）联合RVd方案在适合移植的NDMM患者中的初步疗效（大会摘要号：463），获得了广泛关注。本刊特邀请首都医科大学附属北京朝阳医院陈文明教授对该项研究进行了精彩点评。
编者按：来那度胺联合硼替佐米及地塞米松（RVd）是新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）使用最多的联合方案之一。在刚刚结束的2021美国血液学会（ASH）年会上，德国学者报道了一项多中心III期临床试验——GMMG-HD7，比较了CD38单抗（Isatuximab）联合RVd方案在适合移植的NDMM患者中的初步疗效（大会摘要号：463），获得了广泛关注。本刊特邀请首都医科大学附属北京朝阳医院陈文明教授对该项研究进行了精彩点评。
研究背景
CD38单抗加入标准方案可提高疗效。GMMG-HD7是德国一项随机、开放式、多中心、III期临床研究，比较了RVd（组IA）和RVd+Isatuximab（Isa-RVd，组IB）诱导治疗符合移植条件的NDMM患者，主要研究终点是微小残留病（MRD）阴性率。
研究方法
研究招募了来自德国67家医学中心符合移植条件的NDMM患者，随机接受3个周期RVd（来那度胺25mg/d p.o，d1-14和d22-35，硼替佐米1.3mg/m2 s.c. d1、4、8、11、22、25、29、32，地塞米松20mg/d d1-2、4-5、8-9、11-12、15、22-23、25-26、29-30、32-33），42天1周期，组IB加用Isa（10mg/kg i.v.，周期1：d1、8、15、22、29，周期2-3：d1、15、29）。根据修订国际分期系统（R-ISS）进行分层。研究终点是诱导治疗后二代流式（NGF，阈值1×10-5）评估MRD是否达到阴性。次要终点包括诱导治疗后的完全缓解（CR）率和安全性。数据截止日期为2021年4月。
研究结果
2018年10月至2020年9月，研究共纳入662例患者，660例符合意向性治疗分析，658例开始诱导治疗（RVd：329/328和Isa-RVd：331/330），中位年龄58岁（26-70岁），两治疗组的基线特征平衡。诱导治疗期间，RVd组和Isa-RVd组分别有35（10.6%）和18（5.4%）患者停止治疗（p=0.02），分别有8例（2.4%）和7例（2.1%）患者因不良事件（AE）停止治疗，以及293例（89.1%）和312例（94.3%）患者诱导治疗后继续接受进一步的研究治疗。
诱导治疗后，RVd组和Isa-RVd组的MRD阴性率分别为35.6%和50.1%（OR=1.83，95%CI：1.34-2.51，P<0.001）。包括治疗组、R-ISS、PS、肾功损害、年龄和性别的多因素分析显示，Isa-RVd是诱导治疗后唯一显著增加MRD阴性率的预测因子（OR=1.82，95% CI：1.33-2.49，P<0.001）。分析显示，虽然诱导治疗后RVd组和Isa-RVd组的CR率无差异（21.6% vs. 24.2%，P=0.46），但Isa-RVd组≥VGPR率显著高于RVd组（77.3% vs. 60.5%，P<0.001），两组疾病进展发生率分别为1.5%和4.0%。
安全性方面，61.3%（RVd）和63.6%（Isa-RVd）患者诱导治疗期间至少发生一次≥3级AE（P=0.57）。按系统器官分类（SOC），RVd组与Isa-RVd组最常见的AE（≥3级）为：皮疹（23.5% vs. 23.9%，P=0.93），血液学毒性（16.8% vs. 25.8%，P=0.006），感染（10.4% vs. 13.0%，P=0.33），神经系统紊乱（10.1% vs. 8.5%，P=0.50）。RVd组和Isa-RVd组诱导治疗期间的严重AE（SAE，任何级别）发生率相似（36.3% vs. 34.8%，P=0.75）。8（RVd）和4例（Isa-RVd）患者诱导治疗期间死亡。
研究结论
GMMG-HD7研究达到主要终点。据我们所知，这是首个证实RVd+CD38-moAb诱导治疗后MRD阴性率增加的III期临床研究。与RVd相比，Isa-RVd治疗患者的SAE或早期停药率没有增加。
专家点评
该项研究共纳入660例患者，按1:1的比例随机分成联合治疗组（IVRD）和VRD组，本次研究报道了诱导治疗后的患者的疗效。总体来看，诱导治疗后两组间的反应率没有显著性差异，总体有效性也很相似；主要的差异在于治疗的缓解深度，在IVRD组的VGPR率达到77.3%，而VRD组为60.5%，尤其是MRD阴性患者的比例，在IVRD组达到了50.1%，而VRD组只有35.6%。因此，尽管从总的反应率来说，两者之间没有明显的差别，但从缓解深度来看四药联合能够使更多的患者获得更好的疗效。
另一方面，大家可能关心的问题是VRD联合CD38单抗是否会增加患者的不良反应，实际上我们从初步诱导治疗缓解以后的治疗看，IVRD组和VRD组的严重不良反应（SAE）的比例分别是63.6% vs. 61.3%，二者之间也没有统计学差异。因此，在适合移植的多发性骨髓瘤患者中诱导治疗用四药联合比三药联合能够增加缓解的深度，而不良反应并无明显的增加，一线治疗用四药联合还是可行的。
陈文明 教授
首都医科大学附属北京朝阳医院
主任医师，教授，医学博士，博士生导师
北京市多发性骨髓瘤医疗研究中心主任
首都医科大学血液病学系主任
国际骨髓瘤工作组(IMWG)委员
亚洲骨髓瘤网(AMN)常委
中国医药教育协会血液学专业委员会主任委员
中国医师协会血液科医师分会委员骨髓瘤专家委员会副主任委员
国免疫学会血液免疫分会常委
中国中西医结合学会血液病专业委员会常委骨髓瘤专家委员会副主任委员
中国老年医学学会血液学分会常委
中国临床肿瘤学会抗白血病联盟常委
中国抗癌协会血液肿瘤分会常委
中国老年医学学会老年肿瘤专业委员会淋巴血液肿瘤分会常委
中国医师协会整合医学医师分会整合血液病学专业委员会委员
中华医学会血液分会造血干细胞移植学组成员
北京中西医结合学会血液学专业委员会副主任委员
京津冀中西医结合血液病联盟副理事长
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