本文中，一例经TCbH新辅助治疗疗效评价为PR的HER2阳性年轻乳腺癌患者，行右乳癌改良根治术后，继续接受曲妥珠单抗辅助治疗，辅助治疗结束4个月后出现疾病进展（卵巢内低分化腺癌），后行卵巢转移瘤切除术，术后胸腹部增强CT发现肝脏、腹膜后淋巴结、纵隔淋巴结等多发转移。在二线治疗中，患者被随机分配至ELAINA研究接受T-DM1治疗，目前患者PFS已达近40个月。该病例提示，在HER2阳性乳腺癌的治疗过程中，精准的进行抗HER2治疗是很有必要的，用药治疗过程中，也应做好患者的临床监测工作。
编者按：本文中，一例经TCbH新辅助治疗疗效评价为PR的HER2阳性年轻乳腺癌患者，行右乳癌改良根治术后，继续接受曲妥珠单抗辅助治疗，辅助治疗结束4个月后出现疾病进展（卵巢内低分化腺癌），后行卵巢转移瘤切除术，术后胸腹部增强CT发现肝脏、腹膜后淋巴结、纵隔淋巴结等多发转移。在二线治疗中，患者被随机分配至ELAINA研究接受T-DM1治疗，目前患者PFS已达近40个月。该病例提示，在HER2阳性乳腺癌的治疗过程中，精准的进行抗HER2治疗是很有必要的，用药治疗过程中，也应做好患者的临床监测工作。
病例报告者简介
王乐 教授
西安交通大学第一附属医院
肿瘤内科、主治医师、博士
陕西省抗癌协会抗癌药物专业委员会青委员常委兼秘书
陕西省药理学会第二届化疗药物专业委员会委员兼秘书
陕西省抗癌协会第三届抗癌药物专业委员会委员兼秘书
主持陕西省自然科学基金1项，主持院基金项目2项，主持临床研究课题1项，主持新医疗新技术2项，主持教改项目2项，参编著作2部，发表论文16篇，国家专利4项（第一发明人）。
病例介绍
▌基本信息
患者刘某某，女，36岁，绝经前，2016年11月无意间发现右乳约2×2cm大小肿块，质硬，固定，无压痛。既往史个人史无特殊；家族史：母亲因食管癌去世。
乳腺B超（当地）检查示：右乳实质样团块病灶（BI-RADS-4c级），考虑乳腺癌，右侧腋窝下淋巴结肿大，部分结构已改变。
2016-11-22在超声引导下行“右侧乳腺肿物及腋窝淋巴结穿刺活检术”。
病理示（B201629008）：“右侧乳腺穿刺”小块浸润性癌。“右侧腋窝淋巴结穿刺”小块纤维组织及淋巴组织内低分化腺癌浸润。
免疫组化：ER（-）、PR（-）、Cerb-2（3+）、KI-67（+80%）。
入院诊断：右乳浸润性癌ⅡB期（cT2N1M0）HER2过表达型
诊疗经过
▌新辅助治疗
根据当时CSCO BC指南推荐的HER2阳性乳腺癌新辅助治疗策略，2016-11-29至2017-1-16给予TCbH方案进行新辅助化疗，后疗效评估为PR。
具体方案：曲妥珠单抗8mg/kg负荷剂量，6mg/kg维持剂量 d1；脂质体紫杉醇300mg 静滴d2；卡铂 600mg 静滴 d2 q3w*3。
TCbH方案进行新辅助化疗后，患者疗效评估为PR
▌手术治疗
2017-2-10全麻下行右乳癌改良根治术。
术后病理（B201703357）：病灶体积2cm×2cm×2.8cm，“右侧”乳腺非特殊型浸润性导管癌Ⅲ级，“右侧”腋窝淋巴结（18/18个）有癌转移。
免疫组化：ER（-），PR（-），HER2（3+），Ki-67（+40%）
术后诊断：右乳浸润性导管癌（ypT2N3aM0，IIIC期）。
▌辅助治疗
根据当时CSCO BC指南推荐的HER2阳性乳腺癌辅助治疗策略，2017-3-6至2017-4-21行3周期TCbH辅助化疗。
具体方案：曲妥珠单抗8mg/kg 负荷剂量，6mg/kg 维持剂量 d1；脂质体紫杉醇300mg 静滴 d2；卡铂600mg静滴 d2 q3w*3；后继续赫赛汀440mg单药治疗11周期（末次使用时间：2017-11-7）。
于2017-5-24至2017-6行胸壁、锁骨上、腋窝淋巴结辅助放疗共计25次（具体剂量不详）。此后定期复查。
▌晚期治疗
2018-3-5复查B超示：右卵巢内可见约1.6cm×1.5cm无回声区，内可见大小约3.0cm×2.3cm低回声团，子宫左后方可见约6.3cmx3.9cm不均质回声团，边界清，形态欠规则，可见血流信号。
2018年3月15日在全麻下行经腹全子宫+双附件切除术。
术后病理：“左侧”卵巢内低分化腺癌转移，提示符合乳腺癌转移。
免组染色：Mammaglobin（+），GATA-（+），GCDFP-15（+），ER（-），PR（-），HER2（3+），CK5/6（-），P53（+90%），Ki67（+70%）。
胸腹部增强CT示（2018-6-28）：胸骨后占位，肝内异常强化灶，腹膜后肿大淋巴结。
诊断：右乳浸润性癌（rT2N3M1 IV期 HER2过表达型）；卵巢转移瘤切除术后；腹膜后淋巴结转移；纵隔淋巴结转移；肝转移。
2018-7-17成功入组ELAINA临床研究（试验方案编号：BO29919），IWRS分配随机号3210。于2018-7-17开始接受T-DM1 3.6mg/kg（252mg）治疗，并间断对其进行疗效评估。现阶段患者PFS达近40个月。
靶病灶：腹主动脉左侧和下腔静脉右侧淋巴结
非靶病灶：肝左叶、肝右前叶下段；纵膈胸骨后淋巴结节；前上纵膈淋巴结；腹膜后小淋巴结
影像学评估-纵膈淋巴结：
影像学评估-肝脏：
影像学评估-腹膜后淋巴结：
患者治疗过程中，虽出现了一系列的不良反应，但多为1-2级，经过有效的对症治疗可得到良好的控制。
病例点评
病例点评专家简介
杨谨 教授
西安交通大学第一医院肿瘤内科
医学博士 主任医师/教授 博士生导师 肿瘤内科副主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专委会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国研究型医院学会乳腺癌专业委员会常委
中国女医师协会临床肿瘤专委会常委
中国医师协会肿瘤分会乳腺专业委员会委员
国家肿瘤质控中心乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤标志物专委会乳腺学组副主任委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委会乳腺学组副组长
中国抗癌协会肿瘤整合心脏专委会委员
陕西省抗癌协会抗癌药物专业委员会主任委员
陕西省抗癌协会生物治疗专业委员会侯任主委
HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的20%～30%，既往研究结果提示，曲妥珠单抗辅助治疗经治的人群，有10%左右在停药一年内出现复发。本文中该例乳腺癌患者为39岁年轻女性，疾病分型为HER2过表达型乳腺癌，经TCbH新辅助治疗3周期后，疗效评价为PR。后行右乳癌改良根治术，根治术后分期为IIIc期，经过曲妥珠单抗辅助治疗结束4个月后出现疾病进展（卵巢内低分化腺癌），于2018年3月15日行卵巢转移瘤切除术，术后胸腹部增强CT发现肝脏、腹膜后淋巴结、纵隔淋巴结等多发转移。既往临床研究提示，对于曲妥珠单抗新辅助或辅助治疗后12个月内出现复发的原发耐药患者，应选用二线抗HER2方案治疗。后患者入组ELAINA研究，于2018-7-17开始接受T-DM1 3.6mg/kg（252mg）治疗至今，目前患者PFS近40个月。
T-DM1是目前国内外指南中HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的标准方案。EMILIA研究结果显示，与拉帕替尼+卡培他滨相比，T-DM1显著改善了患者的中位PFS（9.6 vs. 6.4个月，HR=0.650，P<0.001）和中位OS（30.9 vs. 25.1个月，HR=0.682，P=0.0006），这也是目前HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗唯一出现OS获益的治疗方案。且T-DM1的安全性良好，与拉帕替尼+卡培他滨组（488例）相比，T-DM1组患者的≥3级不良事件发生率较低（48% vs. 60%）。虽然T-DM1治疗患者相对更常见肝酶（ALT/AST）升高和血小板减少，但并不影响患者生活质量，多项生活质量评估均更倾向于T-DM1组。
2021年ESMO大会公布了EMILIA研究亚洲人群数据。结果显示，在158名亚洲人群中，与拉帕替尼+卡培他滨相比，T-DM1显著延长了患者的PFS（9.3 vs. 6.9个月，HR=0.717）和OS（34.3 vs. 22.7个月，HR=0.428），再次证明T-DM1在亚洲人群中的疗效。
ELAINA研究为EMILIA的桥接研究，共纳入了200例中国患者，旨在评估T-DM1用于中国HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗中的疗效和安全性，这项研究结果表明，T-DM1相较于拉帕替尼联合卡培他滨同样可降低疾病进展风险。
基于EMILIA研究和ELAINA研究的相关数据，2021年6月22日国家药品监督管理总局（NMPA）正式批准T-DM1单药用于接受了紫杉烷类和曲妥珠单抗治疗的HER2阳性、不可切除局部晚期或转移性乳腺癌患者，这也是继早期HER2阳性乳腺癌辅助治疗适应证之后，T-DM1在国内获批的第二个适应证。
总之，通过对该例患者的治疗，我们可以总结出，T-DM1是HER2阳性晚期乳腺癌的二线标准治疗方案，并且是曲妥珠单抗原发耐药患者二线治疗优选方案。
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