编者按：雄激素剥夺治疗（ADT）是转移性前列腺癌最广泛使用的基础治疗方法，而近年来该领域一系列突破性进展更新了传统ADT的治疗观念；在局限性前列腺癌行根治性治疗后出现疾病进展，ADT是放疗、化疗、新型内分泌治疗等疗法的基石。而治疗规范性、患者依从性以及特殊人群风险获益比，是ADT能否充分发挥其治疗作用的关键因素。本期《肿瘤瞭望》特邀北京大学第一医院泌尿外科张争教授，分享2021美国泌尿外科协会年会（AUA）ADT规范治疗最新进展。

 

 

 

背景和目标：前列腺癌雄激素剥夺疗法（ADT）的推荐基于循证医学证据的支持，尽管如此，对于某些ADT的已知副作用或某些可能无法获益的人群则并非总是遵循指南。本研究分析了临床实践与指南推荐不一致的比例，以及出现不一致时医生的出发点。

 

方法：纳入欧洲前列腺癌筛查随机研究中鹿特丹地区的受试者，2001年（首个EAU前列腺癌指南发布）-2019年间诊断为前列腺癌（包括所有分期），并在确诊后第一年内接受ADT治疗，其ADT治疗方案分为与指南推荐一致和不一致两种情况。

 

结果：共1037/3211（32%）例患者在确诊后第一年内接受了ADT治疗，其中162/1037 (16%) 例患者的ADT治疗与指南推荐不一致，79%（823/1037）与指南推荐一致，4%（45/1037）由于病历不完整无法评估。在不适合/不愿接受根治性治疗的7例患者 (4%) 中，下尿路症状（LUTS）是决定给予ADT单药治疗的原因。由于LUTS在指南中未被明确定义为“有症状的”，因此这些患者亦被认为无法评估。

 

大多数与指南不一致的情况出现在接受ADT单药治疗的中高危前列腺癌患者中(73%)，此类患者ADT单药治疗与指南推荐不一致的常见原因是高PSA水平怀疑（淋巴结）转移（28%），其他原因包括无症状情况下不愿 (24%) 和/或不适合（51%）接受根治性治疗。在不一致的患者中，16%处方ADT单药治疗无特别原因。与指南不一致的ADT治疗的风险包括年龄较大、PSA水平较高、肿瘤临床分期中等（cT2A-2B）和诊断年份较早，与医生处方的原因有一定的一致性。

 

结论：指南和临床实践未必完全一致。在16%的荷兰前列腺癌患者中，医生没有遵循EAU指南关于ADT的治疗推荐。然而，与指南推荐不一致的ADT治疗也并非总是“不恰当的”。综合考虑合并症、患者意愿和社会背景，医生能够做出更详细的临床评估。尽管指南的目的是支持临床决策，但仍需进一步细化和个体化的指南以改善临床对指南的遵循情况。

 

2021 AUA的本篇报道结果显示，荷兰地区有16%的ADT应用出现了指南违背，而这些病例均为局限性前列腺癌患者。依据EAU前列腺癌指南，无论是低危、中危、高危或者是极高危患者，均建议行手术或放疗等局限性治疗，而不推荐仅单纯使用ADT治疗。研究报道患者违背指南的主要原因为患者自身条件受限，不适合或不接受行局限性治疗。

 

无论是在临床研究，还是临床实践中，我们都会发现有一定比例的局限性前列腺癌患者仅仅行ADT。SPARTAN研究提示有25%的患者在基线只使用ADT而最终演变为非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）。而在临床实践中，局限性前列腺癌患者仅应用ADT非标准治疗，但由于担心各种局限性治疗的不良反应，部分预期寿命较长、预后较好、偏年轻的患者不愿意接受任何局限性治疗。因此，在尊重患者个人意愿的前提下选择ADT，需要与病人充分沟通，告知病人在未行局限性治疗仅行ADT的情况下，可能在两年左右进展为nmCRPC。

 

背景和目标：对ADT治疗计划的依从性已被证实能影响前列腺癌临床结局和总生存期。本研究评估了接受ADT治疗的晚期前列腺癌患者的记录和依从性模式，以评估临床实践中多学科间的协作和医疗质量的改善空间。

 

方法：作为一项质量改进项目的一部分，本研究回顾性分析了2019年7月2日至2020年7月20日间在美国Sidney Kimmel癌症中心接受ADT治疗的晚期前列腺癌患者的电子病历，评估ADT治疗计划记录，检查是否有遗漏用药情况。如指明了ADT的持续时间（间歇性、持续性、短程[6个月]或长程[2年]），则认为有ADT治疗计划记录。定性分析以上内容。

 

结果：纳入随机选择的100例患者。55例患者无ADT治疗计划记录。98例患者接受促黄体激素释放激素 (LHRH) 激动剂（95例）或拮抗剂（3例）治疗，其中7例（7.1%）患者有漏用LHRH激动剂的医疗记录。

 

结论：对于接受ADT治疗的患者，正确记录和密切随访是最大限度提高ADT依从性的必要步骤。本研究中7.1%的患者漏用了1次LHRH激动剂治疗，仅有45%的患者有ADT治疗计划记录，所以最终结果很可能低估了漏用ADT治疗的患者比例，因为55%的患者并没有ADT治疗计划记录。认真记录LHRH激动剂的漏用情况十分重要，因为已有研究表明延迟ADT给药对ADT疗效和睾酮抑制有负面影响（Crawford等，Journal of Urology，2020）。改进记录模式可能有助于提高ADT的依从性和与ADT相关的治疗结果。仍需进一步研究延迟或漏用LHRH激动剂的影响。

 

本篇AUA报道从侧面提示ADT治疗的规范性在临床实践中遇到了困难与障碍：在美国Sidney Kimmel癌症中心仅有45%的患者有ADT治疗计划记录，甚至出现7%的患者出现了漏用ADT的情况。对于长期应用ADT的前列腺癌患者，保证随访有效性需要从以下三个方面进行考量：①患者方面，可以自绘病情表格或PSA变化曲线，但对患者的知识层次有一定要求。②医生方面，通过病历本、电脑系统或随访软件，对患者的病情变化做到心中有数。国内很多医院已建立专科前列腺癌患者管理团队，通过随访护士进行精细化管理。③药物剂型方面，欧洲已有文献报道，更长效的ADT剂型可以增加患者的依从性，而曲普瑞林当前已有6个月的长效剂型，对于提高患者依从性、减少患者来院次数、简化病历记录，都有极大帮助。

 

国内前列腺癌患者的ADT治疗依从性较好，患者自身重视前列腺癌的慢病管理，并且长效药物剂型将为患者带来更多可能。

 

 

背景和目标：本研究利用韩国国民健康保险数据库中基于人群的数据，在考虑前列腺癌患者的时间依赖性生存后，评估ADT对痴呆发生率的影响。

 

方法：纳入2003-2013年间>50岁的前列腺癌患者共31571例，排除了手术去势和治疗前或ADT治疗3个月内患有脑血管疾病和痴呆的患者，分为ADT组（N=16827，53.3%）和非ADT组（N=14744，46.7%）。采用扩展Cox比例风险模型比较两组，评估ADT持续时间与痴呆发生率的关系，以及总生存期（OS）的主要危险因素。

 

结果：在ADT组和非ADT组间，除痴呆诊断年份、基础疾病和抗血小板治疗外（p>0.05），若干基线特征有显著差异。共2945例（9.3%）患者在研究期间发生痴呆，与非痴呆组（N=28626，90.7%）相比，除病理和仅接受抗雄治疗的比例外，有若干不同因素。多变量分析显示，在所有前列腺癌患者中，痴呆发生率与ADT的类型和持续时间均无显著相关性（p>0.05）。在患有痴呆的前列腺癌患者中进行的多变量分析显示，ADT类型和持续时间是影响OS的重要因素（p<0.05）。

 

结论：本研究中扩展Cox风险模型显示，ADT与前列腺癌患者的痴呆发生率没有显著相关性。然而，ADT类型和持续时间显著影响伴痴呆的前列腺癌患者的OS。

 

本篇AUA报道围绕前列腺癌的一类特殊人群——合并阿尔茨海默病的患者。前列腺癌属于老年病，随着药物治疗效果越来越理想，病情的早期诊断，患者的总体生存时间也越来越长，以上因素导致一个共同结果，即患者的寿命越来越长。当前列腺癌患者处于高龄状态时会合并很多内科疾病，当进行ADT时出现的相关并发症如心脑血管事件、骨质疏松、潮热、出汗等值得进一步关注。

 

对于老年人长期应用ADT，需特别关注以下三个方面：①如已有高血压、脑血管病、心脏病、糖尿病等慢病合并症，需在ADT使用过程中关注以上慢病指标有无变化或加重。②骨结构健康。ADT期间可应用增强骨结构、预防骨相关事件的药物。医生必须为患者予以补钙的临床指导。③当患者出现潮热、出汗等雄激素不足表现时，可以通过中药进行辅助调理。

 

当前更多新型内分泌治疗出现病期前移，因此对于高龄患者，在行内分泌治疗时需要更多格外关注：①ADT的基础维持作用不可取代；②重视临床实践中的药物不良反应；③注意ADT与多种慢病常用药物之间的相互作用。

 

无论是国内的CUA指南还是CSCO指南，ADT作为前列腺癌的背景性治疗贯穿早期至晚期的前列腺癌全程。ADT的治疗价值和作用迄今为止仍然是不可取代，因此需格外重视在临床诊疗过程中的ADT规范性治疗。

 

参考文献：

[1]. 2021 AUA-MP24-13: Percentage and rationale of Guideline-discordant Androgen Deprivation Therapy in Prostate Cancer Patients.

[2]. 2021 AUA-MP34-07: A Qualitative Assessment of Androgen Deprivation Therapy Documentation and Adherence Patterns in a Multidisciplinary Setting.

[3]. 2021 AUA-PD05-05: The insignificant effect of the androgen deprivation therapy on the incidence of dementia in a retrospective population-based prostate cancer study using the extension of Cox proportional hazard model with time-dependent survival.

 

 

DIP-CN-005287 有效期至2022年10月11日