T-DXd是一种HER2靶向抗体药物结合物，根据DESTINY-Breast01的结果，经批准用于晚期HER2+mBC的患者。DESTINY-Breast03是一项多中心、开放、随机的3期研究，比较了T-DXd和T-DM1在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉治疗的HER2+mBC患者中的疗效和安全性。这是首次报道的关于T-DXd在BC中的随机对照研究。

 

 

Pts按1:1随机分组。主要终点是独立审查委员会（BICR）的无进展生存率（PFS）。次要终点包括总生存率（OS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间、研究者的PFS和安全性。截至2021年5月21日，共随机入组524名患者。中位年龄为54岁（20-83岁）。PFS的风险比（HR）为0.2840（P=7.8 x 10^-22）；T-DXd的中位PFS未达到，而T-DM1的中位PFS为6.8个月。关键次要研究终点T-DXd和T-DM1的预估12个月OS事件发生率分别为94.1%（95%CI：90.3～96.4）和85.9%（95%CI：80.9～89.7）；HR=0.56（95%CI：0.36～0.86；P=0.007172，未跨越预先规定的显著性界限）。

 

 

 

 

 

T-DXd组的ORR接近80%，绝大部分患者都可以获得肿瘤缓解，并且有16.1%的患者达到完全缓解。而T-DM1组与既往数据相似仅为34%，8.7%的患者获得完全缓解。

 

 

T-DXd的中位治疗时间为14.3个月（0.7-29.8），而T-DM1的中位治疗时间为6.9个月（0.7～25.1）；TEAE的发生率相似。两组均未发生药物相关死亡。判定的药物相关间质性肺病（ILD）发生在10.5%的T-DXd患者中（9.7%为1/2级；0为4/5级），而T-DM1患者（所有1/2级）发生率为1.9%。

 

 

 

DESTINY-Breast03是首项头对头挑战T-DM1二线标准地位的Ⅲ期临床研究，也是首次报道的关于T-DXd在BC的随机对照研究。是继DESTINY-Breast01研究之后T-DXd在晚期乳腺癌抗HER2治疗领域又一重大突破性研究，中位PFS超过2年，刷新了二线治疗甚至所有晚期乳腺癌治疗的PFS数据高度，将可能改变临床实践，写入国际指南新的标准。

 

相比T-DM1等ADC药物，T-DXd（1）具有高度活性的全新拓扑异构酶抑制剂DXd载药，不同于DM1等微管抑制剂，避免微管类药物发生耐药；（2）独特的四肽可裂解的连接子、连接子特异性酶切+载药跨膜杀伤，具有高的细胞膜通透性，产生强效的“旁观者效应”；（3）为可裂解更高的抗体载药量，药物抗体比7.7是T-DM1（3.4）2倍余，因此T-DXd具有更强的抗肿瘤活性，能克服HER2肿瘤的异质性和良好安全性。

 

主要研究终点为独立评审委员会（BICR）评估的PFS，研究显示T-DXd组疗效远好于预期，PFS事件发生率较低，BICR评估PFS尚未达到，而T-DM1组PFS为6.8个月（5.8～8.2），HR=0.28。次要研究终点为研究者评估的PFS已经达到，绝对优势的25.1个月对比T-DM1的7.2个月（HR=0.27），mPFS超过2年是T-DM1组的3.5倍。目前随访时间相对较短，需更长时间随访确认。做为关键次要研究终点的OS，尽管事件数很少，数据成熟度还很低，一年的OS率看到很明显获益的趋势（94.1%/85.9%），HR=0.56，P=0.007172（没有达到预设的界值，HR=0.455，P=0.000265），期待后续研究结果。另外，T-DXd组近乎80%客观缓解率（ORR 79.7%）较T-DM1组的34.2%超过2倍，差异显著。CR率高达16.1%。

 

本研究入组人群两组中都超过半数的亚裔患者（57%与60%），中国患者65例（12.4%）入组，期待中国亚组人群的进一步研究分析。脑转移患者占23.8%，内脏转移占70%，肿瘤负荷相对较大。半数患者为二线治疗，其余的三线治疗，甚至部分患者已经接受了大于5线的治疗，入组人群相较EMILIA研究人群更高危，且几乎既往都用过曲妥珠单抗（99.6%），帕妥珠单抗（62.1%）等抗HER2治疗，由此不难理解DESTINY-Breast03研究中T-DM1组PFS低于EMILIA中的标准治疗的9.6个月，同时也看到DESTINY-Breast03研究设计人群更符合当前临床实际。

 

亚组分析也很一致。无论既往是否接受帕妥珠单抗治疗、内脏转移与否、前线治疗线数等，T-DXd组均具有一致性的PFS获益，尤其备受关注的受体ER、PR表达状态不影响疗效，也说明T-DXd在克服HER2异质性方面具有独特的优势。对于脑转移患者，研究中有将近1/4人群，T-DXd组PFS为15个月，是T-DM1组（5.7个月）的近3倍；同样在DESTINY-Breast01及正在开展的TUXEDO-1研究第一阶段结果，活性脑转移患者83.3%得到颅内缓解，因此，我们对伴有脑转移的患者使用T-DXd有了更大的信心。

 

整体看，安全性T-DXd的副作用稍微高于T-DM1。药物相关性肝损伤和肺炎等等发生率均不高，和DESTINY-Breast01研究中T-DXd用于接受过多线治疗的重度经治患者相比，ILD发生率和严重程度有显著改善，T-DXd临床使用前移，在早线患者良好的身体状况下，整体不良反应尤其严重不良反应会更少，数据显示T-DXd的不良反应可管理、可控制，为临床应用奠定良好基础，DS8201完胜T-DM1 ，具有重大临床意义。

 

DESTINY-Breast03研究将导致HER2+mBC治疗模式的转变。期待后续DESTINY-Breast系列研究，包括DESTINY-Breast09 研究：T-DXd与曲妥+帕妥的一线治疗头对头研究，或将成为曲妥+帕妥标准一线方案的有利补充/另一可选方案。DESTINY-Breast02研究：后线T-DXd与曲妥+卡培/拉帕+卡培对照研究，DESTINY-Breast04/06对HER2低表达人群的探索。治疗线数不断前移，在辅助/新辅助的相关研究中，头对头比较T-DM1用于non-pCR患者的DESTINY-Breast05和应用于HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗的DESTINY-Breast11正在积极开展中，值得期待。

 

目前在中国，对于曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌患者，基于既往循证医学证据以及国内药物可及性，最新CSCO指南优先推荐的是吡咯替尼+卡培他滨（Ⅰ级），T-DM1紧随其后（Ⅱ级），随着DESTINY-Breast03这一国际多中心Ⅲ期临床研究结果的公布，未来必然带来对HER2阳性晚期患者治疗格局的重新思考，新的临床课题，HER2全程治疗的战场我们该如何排兵布阵？（参见下图）

 

 

治疗线数图

 

T-DXd进展之后后线治疗应如何进行选择？应选T-DM1还是图卡替尼等TKI药物，亦或是大小分子的联合？合理布局用药线序尤为重要，治疗最佳治疗顺序如何选择？对最终总生存结局的不同影响会是如何？目前仍然没有明确的答案，值得进一步探索！我们也期待更多T-DXd中国的临床研究及真实世界数据分析、更多临床实践应用经验的积累，为患者提供更优的治疗选择。

 

总之，T-DXdⅢ期临床数据在ESMO惊艳亮相，研究结果令人振奋，给医生、患者带来了很多期待和遐想。循证医学证据是一方面因素，经济问题肯定也是治疗需要考虑的因素，期待它早日能够在中国上市，相关慈善等政策落地，改善当前T-DXd药物治疗的可及性。ADC药物逐渐成为HER2阳性乳腺癌治疗的新选择，我们也期待我国自主研发的更多新兴ADC药物的临床应用，使更多患者受益！