25~30%的非小细胞肺癌患者为鳞癌，多数患者在诊断时已处于局部晚期或转移状态，鳞癌患者具有更复杂的遗传背景且与DNA损伤关系更为密切，这部分患者驱动基因突变发生率往往较低，因此缺乏有效的靶向治疗。尽管免疫联合化疗为这部分患者的一线治疗提供了新的治疗选择，但多数患者并不能出现持续的客观响应，且缺乏有效的标志物对患者的获益进行筛选，因此，鳞癌患者的治疗仍然代表了未被满足的需求，多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)在DNA损伤修复过程当中发挥重要作用。临床前研究发现，PARP抑制剂(PARPi)可以增强以损伤DNA为机制的治疗方案的疗效。维拉帕利是一款口服PARP1/2抑制剂，在实体瘤中可提高以铂类药物为基础的化疗疗效。在一项II期临床研究中，维拉帕利联合化疗相较于安慰剂联合化疗，可提高鳞癌患者的疗效。这一III期临床研究旨在确认鳞癌患者中，在标准化疗的基础上联合PARPi维拉帕利的疗效及安全性。

 

这是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心临床研究，于37个国家218个研究中心进行，纳入组织病理学或细胞病理学确认的局部晚期或转移性鳞癌患者，患者年龄≥18周岁且具有一个可测量病灶。符合入组标准的患者按照1:1的比例随机分为化疗联合维拉帕利或化疗联合安慰剂治疗。维拉帕利剂量为120mg，口服，每日两次，从化疗前2天至化疗结束后5天，连续口服一周，化疗方案为紫杉醇(200mg/m2)联合卡铂(AUC=5)，治疗上限为6周期。治疗持续进行，直至疾病进展、出现不可耐受毒性反应或患者撤销知情同意。第一年每6周进行一次疗效评估，随后每12周进行一次疗效评估。该研究主要研究终点为当前吸烟人群当中的OS，次要研究终点包括ITT人群中的OS、PFS及ORR。

 

从2014年4月至2019年11月，共计970例患者接受随机化，联合维拉帕利组和安慰剂组分别入组486例和484例患者，其中967例患者至少接受1次维拉帕利或安慰剂治疗。两组分别有59%和55%的患者接受6周期化疗疗效。

 

研究的入组流程

 

联合维拉帕利组和安慰剂组在吸烟人群当中的中位OS随访时间分别为19.3个月和20.6个月。两组中位OS分别为11.9个月和11.1个月，HR=0.90，P=0.266。ITT人群中，两组中位OS分别为12.2个月和11.2个月，HR=0.853，P=0.032。ITT人群中的中位PFS为均为5.6个月，HR=0.897，P=0.107，ORR均为37%。两组中位响应持续时间分别为5.4个月和5.5个月，缓解深度分别为-35.1%和-31.0%，差异均无统计学意义。

 

当前吸烟人群中的OS

 

从安全性看，两组均有96%的患者出现任何级别不良反应，其中，分别有21%和23%的患者因不良反应而导致治疗终止，分别有24%和23%的患者因不良反应导致治疗中断，3度及以上不良反应发生率分别为60%和58%。两组分别有7.8%和9.1%的患者因不良反应导致死亡事件的出现。

 

安全性数据

 

在当前吸烟的鳞癌患者中，在标准化疗的基础上联合维拉帕利并不能改善患者预后。

 

在临床试验中，经常会基于不同的临床特点进行亚组分析，以确认可能获益的人群，但是，亚组分析得到的结论是否可靠呢？

 

在这项研究的前期II期临床研究中，就是基于亚组分析发现，鳞癌患者在标准化疗的基础上联合维拉帕利，可降低46%的疾病进展风险和27%的疾病死亡风险，基于此结果，设计了该III期临床研究。但是，III期临床研究并未重复出II期临床研究的亚组分析数据，这提示我们对于亚组分析的数据解读应该更加谨慎。

 

对于一项临床研究，其研究设计、样本含量计算等均是围绕主要研究终点进行，亚组分析的本质是探索性的，只能提供提示性的结论，对于亚组分析的结论是否可靠，不仅仅关注统计分析的显著性水准，更要结合专业背景，才能做出全面的判断。既往一项研究发现，12项基于II期研究的亚组分析开展的III期确证性临床试验(这些临床试验均是在II期临床研究失败后或疗效不突出，基于亚组分析得到某一阳性亚组，并在这部分亚组人群中进一步开展确证性III期临床研究)，结果只有1项被重复出来，阳性率不足10%。

 

如何判断亚组分析的结果是否可靠呢？首先，该亚组效应是否存在生物学机制可以解释。对于一个生物标志物，如果没有合理的理论解释，那么这种差异只能是统计学的差异，只能是数字上的差异而已，而不能给临床带来影响。其次，亚组效应在主要研究终点和次要研究终点是否稳定出现同样重要。如果主要研究终点和次要研究终点结果互相支持和印证，那么结果的可信度会大大提高。最后，亚组分析因素是否是预设的或分层变量。如果是分层变量，就意味着两组之间的基线特点均衡可比，由此排除其他因素引入的偏倚，结果自然更可信。

 

整体而言，亚组分析的数据是探索性的，不能代表确认性的结论，因此，对他的解释需要十分小心。