马琪教授：该例患者就诊时69岁，既往在外院诊断为非肌层浸润性膀胱癌，先后行5次经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBT）。就诊于我院时行CT检查发现骨、盆腔、淋巴结多发转移，转移病灶病理活检确诊为尿路上皮癌（详见图1）[2]。

 

图1. 病例既往治疗史

 

一线治疗方案我们按国内外指南推荐，对患者进行了吉西他滨联合顺铂（GC方案）的一线化疗，4周期后患者病情得到缓解，但在随后的随访中发现，6个月后患者出现了疼痛症状，行影像学检测确诊疾病进展。基于患者对GC方案的敏感性，我们在这一时间点继续进行了2周期的GC化疗，但一方面患者症状未得到有效控制，另一方面患者无法耐受化疗的副作用。因此，我们建议患者进行局部姑息性放疗，进行止痛对症处理。

 

在转移性尿路上皮癌二线治疗方案中，免疫治疗已是国内外指南推荐的公认疗法，但有效率也仅在20%~30%。为了进一步提高二线免疫治疗的有效性，基于白蛋白紫杉醇联合PD-1抑制剂在既往研究中可有效提高转移性尿路上皮癌的客观缓解率，我们在与患者充分沟通的基础上，进行了该方案的尝试。比较遗憾的是，在治疗4周期后，患者的症状并未得到缓解，并且出现了明显的疼痛和尿频症状。影像学评估提示疾病在进一步进展（详见图2）。

 

图2. 病例转移性尿路上皮癌一线/二线/三线治疗诊治经过

 

转移性尿路上皮癌的三线治疗在当前国际指南无论是NCCN还是EAU，并没有标准治疗方案。此刻患者表现出了极强的求生欲，我们也希望通过努力为患者在治疗上进行更多的尝试，在行基因检测后，我们幸运地发现患者合并FGFR3突变，但不幸的是国际获批尿路上皮癌的靶向药物国内不可及。而安罗替尼虽无转移性尿路上皮癌适应证，但该药物为广谱抗血管生成剂，恰恰覆盖FGFR靶点，我们在征求患者知情同意的基础上，最终将安罗替尼替换二线方案的白蛋白紫杉醇，在三线方案中与PD-1抑制剂进行联用。

 

仅仅应用安罗替尼联合PD-1抑制剂一周的时间，患者出现了神奇的疗效，症状得到了明显的改善。我们鼓励患者继续坚持该治疗方案，同时每3个月进行影像学评估。除影像学未再发现进展外，患者的症状和生活质量均得到了明显改善。截至文章发表之日，安罗替尼联合PD-1抑制剂的三线治疗已维持11个月，患者仍处于疾病稳定状态，这是目前安罗替尼用于转移性尿路上皮癌患者的首例个案报道（详见图3）。我们希望通过该例患者的成功经验，造福更多合并FGFR3突变的尿路上皮癌患者，由于国外获批适应证药物的不可及，作为国产药物的安罗替尼，也许能为患者带来更多的生存机会。

 

图3. 安罗替尼联合PD-1抑制剂三线治疗转移性尿路上皮癌疾病稳定11个月

 

马琪教授：靶向联合免疫治疗在泌尿系肿瘤领域取得了很多成功案例，其中我们认为靶向治疗和免疫治疗在机制上很可能存在协同作用。在该例患者中，安罗替尼为多靶点的受体酪氨酸激酶抑制剂，能改善肿瘤微环境，并对T细胞表面的PD-1表达有一定的抑制作用，因此，当安罗替尼和PD-1抑制剂联合应用时，起到了很好的协同效果。

 

药物应用的安全性问题也是临床医生关注的焦点，当前的泌尿肿瘤诊治医生一方面关注患者的生存情况和OS数据，另一方面越来越重视患者的生活质量。在为本例患者应用安罗替尼的初期，我们的初始剂量是12 mg qd po，患者在服药后出现了轻度的手足综合征。随着时间的延长，患者提出了对生活质量更高的需求，因此我们下调了安罗替尼剂量至10 mg qd po，在该剂量下，患者的疼痛症状得到了很好的控制，同时手足综合征等药物副作用也随之消失。在服用安罗替尼的过程中，该病例获得了与正常人接近的生活质量，病患对该治疗方案感到非常满意。

 

马琪教授：安罗替尼在本例患者的成功应用，使我本人对国产靶向药物及免疫药物有了巨大信心。转移性尿路上皮癌目前标准一线治疗为GC化疗方案或MVC化疗方案，二线治疗包括免疫或化疗方案。通过本例的成功治疗经验，安罗替尼联合PD-1抑制剂能否应用于更早期的转移性尿路上皮癌，例如在一线治疗与化疗进行头对头比较，患者能否从安罗替尼联合PD-1抑制剂获得与化疗类似的获益值得进一步探索。

 

当前尿路上皮癌化疗治疗的主要问题为患者不能耐受以及维持时间短；而安罗替尼联合免疫治疗可进行维持性治疗，因此，对于转移性尿路上皮癌，期待安罗替尼联合免疫治疗有更多的临床研究开展，并且不仅仅局限于FGFR突变的患者，在整体人群主要终点分析的前提下，进行亚组预设，如FGFR突变亚组与无突变亚组、PD-1高表达或低表达亚组等进一步分析。希望通过临床医生的不断探索，我们能够拿出具有中国特色的转移性尿路上皮癌治疗方案，使更多转移性尿路上皮癌患者从中获益。而以安罗替尼为代表的国产药物，在可及性和经济性方面将具有巨大优势，进一步造福中国患者。

 

参考文献：

[1] 谢京综述， 李汉忠审校. 转移性尿路上皮癌靶向治疗进展[J]. 现代泌尿外科杂志， 2015， 000(011):835-838.

[2] Cao J， Wu W， Pan J， et al. Case Report: Anlotinib Combined With Sintilimab as Third-Line Treatment in a Metastatic Urothelial Bladder Carcinoma Patient With FGFR3 Mutation[J]. Frontiers in Oncology， 2021， 11: 1743.

 

专家简介

 

马 琪 教授

宁波市第一医院

宁波市第一医院泌尿肾病中心泌尿外科主任医师

宁波大学硕士研究生导师

中国临床肿瘤学会前列腺癌专业委员会(CSCO-PC)委员

中国抗癌协会泌尿男生殖肿瘤专委会(CACA-GU)精准医学学组委员

浙江省中西医结合学会泌尿外科专业委员会委员

浙江省细胞生物学会理事

浙江省生物信息学会肿瘤精准治疗专业委常务委员

肿瘤生物治疗专业委员会

浙江省免疫学会临床免疫专业委员会委员。