研究按照iwCLL2008标准纳入既往治疗过的CLL患者，经中心实验室确认具有del（17p）或del（11q）遗传学异常，且ECOG≤2。分层标准包括：是否有del（17p），ECOG 评分 [2 vs≤1] ，以及先前治疗的次数 [1–3对≥4]；入组后随机分为口服Aca（100mg ，BID）或Ib（420mg，QD），用药直到疾病进展或出现不可接受的毒性。主要研究终点是经独立评审委员会（IRC）评估的无进展生存率（PFS）；次要终点为发生任何等级的房颤（AF），≥3度以上的感染、发生Richter转化以及总生存率（OS）。

本研究共入组533例患者，按照上述标准进行随机分组（Aca，n=268，Ib，n=265；中位年龄66岁；中位既往治疗疗程为2；del（17p）45.2%；del（11）64.2%）。中位随访时间为40.9个月（范围0.0-59.1个月）。

结果分析显示：Aca在PFS的分析中不劣于Ib，两个研究臂的中位 PFS均为38.4个月（HR=1.00；95%CI：0.79–1.27）。两组均未达到中位OS（HR 0.82[95%CI 0.59–1.15]），其中Aca组63例（23.5%）死亡，Ib组73例（27.5%）。

Aca在所有级别房颤发生率上均优于Ib（9.4% vs. 16.0%；P=0.023）。在其他次要终点中，≥3度的感染发生率二者无区别（30.8% vs. 30.0%），Richter转化（3.8% vs. 4.9%）在两组之间亦无区别。在所有等级的AEs中≥20%的患者中，Aca对比Ib，Aca的高血压（9.4%，23.2%）、关节痛（15.8%，22.8%）和腹泻（34.6%，46.0%）的发生率较低，但Aca对比Ib，其头痛（34.6%，20.2%）和咳嗽（28.9%，21.3%）发生率较高。不良事件导致14.7%的Aca患者停止治疗，而接受Ib治疗的患者，停止治疗的比例为21.3%。在临床感兴趣的任何级别事件中，心脏、高血压和出血事件在Aca中的发生率较低（见下表）。

在这项首个BTKis在CLL中的头对头试验中，Aca对比Ib显示PFS的非劣性，与Ib相比，Aca引起的心脏毒性和停药较少。

BTKi的出现，让CLL的治疗进入了一个全新的时代，使得该疾病正在迈向治愈的方向，第一代BTKi伊布替尼（Ib）的问世，特别在我国进入医保后，解决了药物可及性及可负担性问题，提高了我国CLL患者整体治疗效果。伊布替尼问世8年，共在22万患者中进行临床应用，在取得令人激动的疗效同时，其在使用过程也会带来一定的毒副作用，如房颤，感染，出凝血异常等，但整体可控。

第二代BTKi阿卡替尼面世后，是否可以进一步提高CLL患者的PFS，以及减轻毒副作用值得关注。本研究中的结论提示，二者在重要的主要终点PFS未见差别，在所有的次要终点中，Aca实验组仅有在所有级别的房颤的发生对比Ib组有统计学差异，其他次要终点分析中，Aca组 与Ib组整体未见明显的统计学差别。结合我国患者的实际情况，包括医保及药物可及性，现阶段伊布替尼仍然是CLL的优先选择。

 

专家简介

梁洋

中山大学附属肿瘤医院血液肿瘤科科主任、研究员、博士生导师

华南肿瘤学国家重点实验室课题组长

中华医学会血液学分会浆细胞疾病学组委员

中华医学会血液学分会中西整合医学学组委员

广东省高层次引进人才，珠江人才计划，中山大学“百人计划”学者

主要研究方向：血液肿瘤的病因发病机制及靶向治疗。在Cancer Cell等高水平同行评议专业杂志发表多篇临床及科研文章，累计引用次数1700余次，同时为Leukemia， JITC等高水平国际杂志审稿人。