美国犹他大学医学院肿瘤外科Robert Andtbacka教授专访

　　何为黑色素瘤的溶瘤免疫治疗？

　　黑色素瘤的治疗是高度个体化的过程，需依据肿瘤的不同分型，包括其基因谱突变的情况，有针对性地选择有效的治疗方式。目前新兴的一种治疗方法是“病毒治疗”。当然，它并不是真正意义上的“新方法”，人类尝试使用病毒来治疗肿瘤已有200多年的历史，在19世纪和20世纪间就有相关病例。

　　在过去的15至20年间，我们开始重新审视这个问题“究竟如何运用病毒来治疗肿瘤”。我们将病毒直接注入肿瘤体内，使其在肿瘤细胞内自我复制，随后溶解肿瘤细胞，并释放出肿瘤特异性的蛋白分子，进而激活人体自身免疫系统，针对性地消灭局部的肿瘤细胞，同时也可以杀死远处转移的肿瘤细胞。我们称这种治疗方式为“溶瘤免疫治疗”（oncolytic immunotherapy）。

　　黑色素瘤尤其适合该种病毒治疗，因为黑色素瘤的位置相对明确，多位于表皮、皮下或出现淋巴结转移，便于进行局部病灶内病毒注射。

　　黑色素瘤溶瘤免疫治疗中采用的溶瘤病毒

　　在病毒的选择上，目前有两种常见的病毒载体。

　　一种是柯萨奇病毒A21（Coxsackie virus A21，CVA21），它是一种未经基因改造的天然病毒，具有极强的溶瘤活性。刚完成的一项II期临床试验CALM研究显示，入组的IIIC期和IV期黑色素瘤患者，均具有至少1处可进行病毒注射的皮肤、黏膜、皮下或淋巴结病灶，治疗过程中这些患者对该病毒的耐受性良好，未出现3/4级治疗相关不良事件；而且肿瘤细胞减灭效果明显，注射部位病灶及未注射的局部病灶和远处器官转移病灶中，均观察到疗效。这项研究结果鼓舞人心，由于其不良反应小，我们在未来可以考虑进行联合治疗，如溶瘤病毒注射联合靶向小分子（如BRAF和MEK）激酶抑制剂，或是继续有针对性地进行单一途径治疗。

　　另一种病毒是Talimogene Laherparepvec（T-VEC）。这是一种经过基因改造的1型单纯疱疹病毒，使其不会像一般的1型单纯疱疹病毒那样造成口腔溃疡。其作用方式同柯萨奇病毒相似，在直接注射入肿瘤细胞后，完成自我复制并溶解肿瘤细胞，通过释放出肿瘤特异性抗原，激活自身免疫系统，杀伤局部和远处转移的肿瘤细胞。Ⅲ期临床试验OPTiM研究显示，ⅢB、ⅢC和Ⅳ期黑色素瘤患者，应用T-VEC后的持续缓解率（durable response rate）（WHO定义：在治疗开始后的12个月内起效，并且效果维持超过6个月）显著高于应用粒细胞和巨细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）的对照组；而且客观缓解率也显著高于对照组。65%的患者的持续缓解期超过12个月。患者耐受性良好，极少出现3/4级治疗相关不良事件，其中最常见的毒性反应是蜂窝组织炎，发生率仅2.1%。

　　区域化溶瘤病毒的研究与运用

　　目前中国正在开展一项名为“ORNEX 010”的溶瘤免疫治疗Ⅰ期临床试验，由北京肿瘤医院的郭军教授牵头，采用的是经过基因改造的1型单纯疱疹病毒，更接近于天然出现于亚洲的1型单纯疱疹病毒，而之前提到的T-VEC则更接近于西方国家的天然1型单纯疱疹病毒。因此，经过改造的病毒将更适合亚洲当地的黑色素瘤患者。该实验的初步结果显示，患者对该病毒的耐受性良好，而且注射与未注射病灶内均可观察到疗效。

　　该溶瘤病毒很适合中国患者，肢端雀斑样痣性黑色素瘤在中国的发病率显著高于西方高加索人群，而且不少患者在诊断时常只有局限病灶，并未出现远处转移，所以在中国这些患者身上运用溶瘤免疫治疗非常有意义，可以有效控制甚至治愈疾病。

　　溶瘤免疫治疗可促进黑色素瘤患者疾病稳定

　　既往常规采用传统化疗时，我们期待看到肿瘤明显缩小甚至消失，这在当下仍是我们的终极目标，但很多患者无法达到完全缓解，所以如果可以让患者在现有条件下维持肿瘤稳定，保持长期无进展生存，这仍是我们应战肿瘤的胜利，尤其是减少了治疗的不良反应，患者的生活质量可以得到显著改善。上述临床试验数据显示溶瘤病毒可使黑色素瘤患者获得较长的持久缓解期，从而促进疾病稳定。

　　而且，对于病灶局限，尚未出现远处转移的肿瘤患者而言，Andtbacka教授表示，“作为外科医生，尤其希望患者永远不要出现远处转移”。他认为“溶瘤免疫治疗”通过将病灶控制在局部，避免远处转移，从而使这些患者获益。目前一项相关的临床试验正在筹备，该研究随机入组具有可切除的肿瘤的ⅢB、ⅢC或Ⅳ N1a期患者，对照组按标准治疗模式行手术切除，而试验组在术后加用T-VEC治疗。该试验的首要研究终点是无复发生存期（recurrence free survival）。我们希望通过T-VEC的治疗激活患者自身免疫系统，使肿瘤远处转移率降低。

　　●期待性价比更高的肿瘤治疗药物

　　目前黑色素瘤患者使用的针对小分子（如BRAF和MEK）的靶向治疗药物，及免疫治疗药物（如PD-1/PD-L1抗体），虽然效果显著，但价格昂贵，且需要长期服用。临床期待出现性价比更高的肿瘤治疗药物，在治疗疾病的同时，减轻患者的负担。目前尚无法预测溶瘤免疫治疗药物的价格，它取决于很多的因素，包括药物公司的研发成本，上市审批及市场推广成本。但我们由衷期待其能成为性价比更高的肿瘤治疗药物，以使患者获得更大的收益。

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