编者按：心房颤动是一种室上性心律失常，为临床上常见的心律失常类型，其不仅会对于心功能产生不利影响，还会显著增加脑卒中的风险，是缺血性脑卒中的主要发病原因和死因[1]。此外，房颤往往会伴随心房体积增大、心房壁变薄等结构变化[2]，即“心房纤维化及结构重构”，而这属于不可逆性改变。因此，房颤的危害性不容小觑。随着BTK抑制剂在B细胞淋巴瘤治疗中的广泛应用，BTK抑制剂相关的房颤备受临床关注。那么，BTK抑制剂相关的房颤的发生机制有哪些？如何正确管理房颤？本期《新“淋”视角》栏目特别邀请北京协和医院血液科张薇教授进行答疑解惑。
《肿瘤瞭望》：BTK抑制剂是当前治疗B细胞淋巴瘤的重要药物之一，但BTK抑制剂治疗相关的房颤不良事件在临床上较为关注。那么，BTK抑制剂引起房颤的机制主要有哪些？不同BTK抑制剂导致房颤的发生率如何？
张薇教授：目前，关于BTK抑制剂导致房颤发生的具体机制尚未明确。但已有研究显示[3，4]，正常的心肌细胞上除了表达BTK之外，还表达TEC、EGFR和BMX等其它靶点。临床上，第一代 BTK抑制剂因激酶选择性差，除了抑制BTK靶点外，还会抑制TEC、EGFR及BMX这些与心脏毒性相关的激酶，产生脱靶效应，增加了患者治疗中发生房颤的风险。
不同的BTK抑制剂对这些激酶的抑制活性不同。体外研究的数据（详见图1）显示：奥布替尼对于除BTK靶点以外的其他靶点抑制活性低，因此理论上，房颤这一类心脏毒性的发生率会比其他BTK抑制剂低。
目前国内已有3款BTK抑制剂上市，包括伊布替尼、泽布替尼和奥布替尼。临床上不同BTK抑制剂所导致的房颤发生率不同。一项研究[3]对接受伊布替尼治疗的2166例患者（来自于16项研究）进行长期随访和系统分析发现，伊布替尼治疗相关的房颤发生率达到了8.15%。另外，Preetesh Jain教授等在2020年ASH大会上报道[5]，应用伊布替尼+利妥昔单抗（IR）治疗老年、既往未经治疗的套细胞淋巴瘤（MCL）患者（n=50），其结果显示： ①IR方案的房颤发生率高达34%，并且3~4级房颤达到了22%。尤其值得注意的是，在发生房颤的MCL患者（n=17）中，其客观缓解率（ORR）及完全缓解率（CR）分别为76%和47%，低于未发生房颤患者（n=33）的97%和70%，这提示着房颤的发生可能会对老年初治MCL患者的治疗缓解率带来不利影响。②中位随访36.2个月发现，较之于未达到CR的MCL患者，达到CR的患者具有延长PFS和OS的趋势。对于奥布替尼的房颤发生率，今年美国血液学会年会（ASH）上abstract 1140[6]针对5项有关奥布替尼单药治疗的266例B细胞淋巴瘤患者进行了安全性汇总分析。结果显示，仅有1例患者出现了1级的一过性房颤，无≥3级的房颤事件（详见图2）。
《肿瘤瞭望》： 请问临床上如何正确预防和管理BTK抑制剂相关性房颤？
张薇教授：首先，在BTK抑制剂相关性房颤的预防方面，以伊布替尼为例，在开始伊布替尼治疗前应进行房颤风险及易感性的评估，对于高龄（>60岁）、存在高血压、睡眠呼吸暂停、冠心病、心肌肥厚、心衰、甲状腺或肺部疾病的患者而言，其发生BTK抑制剂相关性房颤的风险相对较高，建议采取积极的临床措施来管理相关疾病，从而预防和降低BTK抑制剂相关性房颤的发生。
在BTK抑制剂相关房颤的管理方面，建议如下[4]： ①在BTK抑制剂治疗前，推荐对患者的心血管疾病风险因素进行临床评估，获取基线数据。 ②对于新发的房颤患者而言，推荐通过多学科（血液科/心内科/神经内科）协作进行BTK抑制剂治疗的“风险-获益”评估，若CHA2DS2-VASc评分为0~1分，大部分临床医生推荐继续应用BTK抑制剂；而评分≥2者，需抗凝治疗，同时应考虑停用原有BTK抑制剂直至房颤控制或停止再用安全性更好的BTK抑制剂或其它替代治疗。③在房颤心室率控制方面，推荐将β-受体抑制剂倍他乐克作为首选，其应用地位优于维拉帕米或地尔硫卓（细胞色素酶CYP3A4抑制剂）或胺碘酮（对P糖蛋白有影响）。④抗凝治疗方面，推荐给予阿哌沙班或依诺肝素（PLT应>50×109/L），国内阿哌沙班尚未上市，临床上可以使用利伐沙班进行替代，应尽量避免同时应用维生素K1拮抗剂。值得指出的是，目前BTK抑制剂在B细胞淋巴瘤中的应用地位愈发重要，传统BTK抑制剂因激酶选择性差，有较高的房颤发生率，给患者的治疗带来了挑战，特别是合并房颤高危因素的患者。而新型BTK抑制剂（如奥布替尼）具有最佳激酶选择性，房颤发生率极低，脱靶效应少，临床研究数据显示出了卓越的疗效和安全性。奥布替尼的问世无疑为我们展示出了广阔的应用前景，这为我国乃至全世界的B细胞淋巴瘤患者带来了新的治疗选择。
1. Gutierrez C， Blanchard DG. Diagnosis and Treatment of Atrial Fibrillation. Am Fam Physician. 2016;94(6):442-452
2. 黄磊，张飞. 心房重构与心房纤颤的病理学机制研究进展.生命科学研究. 2015;19(2):185-188.3. Sarju Ganatra，Ajay Sharma， et al. Ibrutinib-Associated Atrial Fibrillation. JACC: CLINICAL ELECTROPHYSIOLOGY. 2018;4(12):1491-15004. Andrew Lipsky，Nicole Lamanna.Managing toxicities of Bruton tyrosine kinase Inhibitors. Hematology 2020 | ASH Education Program.5.Preetesh Jain et al. 2020 ASH abstract 2042.6. Yuqin Song， et al. 2020ASH abstract1140.
北京协和医院 血液科
主任医师 硕士研究生导师
中国老年淋巴瘤学会青年委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员
中国免疫学会血液免疫分会委员
中国抗淋巴瘤联盟常委
北京医学奖励基金会血液疾病专家委员会秘书
主要擅长淋巴瘤及造血干细胞移植
主要参与主持多项面上、首都特色、北京自然科学基金，以第一或通讯作者撰写SCI及核心期刊杂志50余篇，参与编写《淋巴瘤》《协和血液病学》等著作。
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