编者按：随着精准时代的来临，众多实体瘤的术前治疗进入了分子分型的层面，并涌现了众多颇具潜力的治疗方案。在充满挑战的胰腺癌领域，新辅助治疗是否也迎来了重塑格局的时刻？日前，英国格拉斯大学癌症科学研究所的Andrew V. Biankin教授等人在《肿瘤学年鉴》发表了题为“Reshaping preoperative treatment of pancreatic cancer in the era of precision medicine”的综述，对胰腺癌新辅助治疗的现状和未来进行总结和展望。我们邀请到北京大学肿瘤医院郝纯毅教授，分享了对该文及胰腺癌新辅助治疗的看法。
胰腺癌预后极差，被称为“癌中之王”。最新数据显示胰腺癌5年生存率仅为9%[1]，近年来生存获益没有显著提高，客观说明治疗效果没有明显改善。无论是外科治疗还是系统治疗，胰腺癌均面临极大的挑战。胰腺癌的治疗从手术方式的软实力来看，与外科医生的技术、观念、经验等息息相关；从系统治疗的硬实力来看，与药物的有效性和安全性密不可分。
新辅助治疗在实体瘤领域并不是一个新的概念。外科手术技术的进步对胰腺癌患者带来的预后改善似乎走到了一个瓶颈期。因此近年来，新辅助治疗越来越受到重视。胰腺癌新辅助治疗的目标包括实现肿瘤降期、提高R0切除率，以及提供药敏平台，指导预后和治疗，从而改善患者预后，但前提是要有比较理想的术前治疗方式。在结肠癌肝转移、乳腺癌、胃癌等恶性肿瘤中，新辅助治疗取得了巨大的成功。胰腺外科医生也希望将其他领域中的成功经验带入到胰腺癌中。
虽然胰腺癌的新辅助治疗目前取得了一定进展，如PREOPANC研究、LAPACT研究等[2，3]，但距离我们医生的要求还相差甚远，其中主要的因素就是缺乏有效药物。胰腺癌由于其疾病特征、解剖和生理作用的复杂性，导致胰腺外科医生处理疾病的复杂程度远远高于其他实体瘤。胰腺癌的新辅助治疗目前仍有许多争议亟待解决，总体疗效尚不尽人意。此外，在胰腺癌新辅助临床研究中，对于同一术式，由于术者的经验、能力、认识的巨大差异，导致手术“同名而不同质”，使得临床研究结果的可信度也大大降低，因此临床工作者对于临床实践应更加重视。
胰腺癌的新辅助治疗存在巨大争议，原因首先在于目前缺乏特别有效的胰腺癌治疗方式，包括化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗或内分泌治疗等效果均不理想。其次，胰腺外科相比于其他外科，对医生在技术、观念、经验、病情判断方面都有极高要求。例如在切除判断标准方面[2]，同一患者在不同胰腺外科医生的判断下，可能得出可切除、临界可切除和局部进展期胰腺癌三种不同结果。
临界可切除胰腺癌是新辅助治疗的主要人群，但其概念本身较为模糊，在临床实践和研究中得到的结果可能会大相径庭。再加上缺乏理想的治疗方式，使胰腺癌治疗的临床临界灰区大于其他瘤种。从《中国胰腺癌新辅助治疗指南（2020版）》中看，对于临界可切除胰腺癌，新辅助治疗有助于提高R0切除率，改善患者预后；而在部分局部进展期胰腺癌患者中，新辅助治疗能够使患者肿瘤降期，获得手术切除机会，进而改善预后。
随着药物有效治疗手段的提高，新辅助治疗在很多医学中心已成为胰腺癌的治疗趋势，尤其对于临界可切除和局部进展期胰腺癌，希望更多病人能够通过术前化疗达到降期转化。胰腺癌的新辅助治疗，最大的前提是治疗方案需要具有很好的有效率。目前有效率最高的方案是FOLFIRINOX（奥沙利铂+伊立替康+5-氟尿嘧啶/亚叶酸）三药方案和AG（白蛋白结合型紫杉醇+吉西他滨）两药方案。在此基础上，还有AS（白蛋白结合型紫杉醇+替吉奥）的组合。
这三种方案目前在严格的临床研究中，尚无明确的生存获益证据，尚未得到业内的公认。在临床实践中，FOLFIRINOX方案毒副作用更大，对临床医生的要求和对接受新辅助化疗病人的体能要求都更高。而AG方案相对毒副反应较低，治疗过程中患者也易于管理，但总体价格偏高。作为外科医生，我会倾向于更安全、毒副作用更低的方案。
对于晚期的寡转移胰腺癌患者，从传统分期来看已是不可治愈的病人，手术对这部分患者获益不大。但从其他实体瘤的经验来看，随着药物的进展、临床经验和数据的积累，新辅助能否对这部分病人的获益，希望可以通过进一步的临床研究去证实，并结合现代化的治疗方案改善晚期胰腺癌患者生存。
胰腺癌新辅助治疗方式中，无论是化疗、放疗，还是靶向治疗或免疫治疗，都缺乏明确的生物学标记物。虽然少数携带胚系BRCA突变的患者[3，4]，可能对奥拉帕利等PARP抑制剂敏感，但此类患者总体占比不到5%，大部分胰腺癌患者没有可以明确预测药物敏感性和进行预后评估的生物学标记物。胰腺癌新辅助治疗的精准治疗还有很长的路要走，需要更多的研究去证实适宜的生物学标记物。
[1] Siegel R L ， Miller K D ， Jemal A . Cancer statistics， 2020[J]. CA: A Cancer Journal for Clinicians， 2020， 70(1).[2] 中国胰腺癌新辅助治疗指南（2020版）[J].中华外科杂志，2020，58(9):657-667.[3] Casolino R ， Braconi C ， Malleo G ， et al. Reshaping preoperative treatment of pancreatic cancer in the era of precision medicine[J]. Annals of Oncology， 2020.[4] Whole genomes redefine the mutational landscape of pancreatic cancer.[J]. Nature， 2015.
主任医师，教授，博士生导师
享受国务院特殊津贴专家
北京大学肿瘤医院国际合作部主任，大外科常务副主任
北京大学肿瘤医院软组织和腹膜后肿瘤中心主任，肝胆胰外二病区主任
英国卡迪夫大学名誉教授
International Association of Surgeons， Gastroenterologists and oncologists (IASGO)副秘书长
中国临床肿瘤学会（CSCO）胰腺癌专家委员会主任委员
中国医促会软组织肿瘤专家委员会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）胃肠神经内分泌瘤专家委员会副主任委员
中国肿瘤微创治疗技术创新战略联盟副主任委员
中华医学会外科学分会胰腺学组委员
中国医促会肝癌专家委员会秘书长
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
中国国际医学交流与促进会常务理事
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