邓丽娟教授：B细胞淋巴瘤患者应用 BTK 抑制剂的出血风险主要与患者基础疾病状态，肿瘤疾病，以及BTK抑制剂药物特点等三方面因素有关。患者基础疾病方面包括年龄、出凝血疾病、心血管疾病及深静脉血栓病史、凝血功能、血小板数量及功能、是否使用其他抗血小板或抗凝药物等；肿瘤因素也和出血风险有关；最后，由于不同 BTK 抑制剂的激酶选择性不同，药物治疗相关的出血风险也可能不同^[1]。总体来说，患者治疗前血小板功能受损、同时服用抗凝抗血小板药物时，其治疗相关的出血风险可能增加^[2]。

邓丽娟教授：1)首先在出血发生率方面，多项临床研究和真实世界数据结果显示，服用一代BTK抑制剂伊布替尼治疗的患者≤2级的轻微出血事件发生率较高，大约见于2/3的患者，主要是皮肤挫伤、出血点、轻微鼻出血以及无症状血尿等^[3]；而≥3级、需要输血及住院治疗的严重出血事件，发生率大约为2%～9%，致命性大出血发生率通常<1%^[4-7]。

最近一项纳入15项研究共1768例患者的荟萃分析^[2]显示，伊布替尼治疗的患者发生严重出血的风险为4.4%，高于对照组的2.8%。但是随着治疗时间的延长，伊布替尼组和对照组出血风险差别不大，均为3%左右，且两组出血发生率无统计学差异[2]。这提示，出血风险的增高主要发生于BTK抑制剂治疗的早期，尤其是治疗前半年。

2)出血机制方面，BTK抑制剂引起出血风险增加的机制比较复杂，与其靶点抑制和脱靶效应均可能有关，而且至今尚未完全阐明。目前认为主要和血小板功能受损有关^[8]。BTK抑制剂的靶点是BTK，而选择性较低的BTK抑制剂对其它激酶包括TEC等也有抑制作用^[9]。BTK和TEC都是血小板跨膜受体的下游信号分子，而这些血小板跨膜受体和血小板活化及血栓稳定性密切相关^[10]。BTK无功能活性的血小板（即来自XLA患者或BTK KO小鼠）的胶原反应降低，但在高胶原浓度下几乎正常^[10-11]。有研究显示，BTK/TEC双敲除小鼠的血小板对胶原受体血小板胶原受体糖蛋白VI（GPVI）的刺激完全没有反应；即使在高浓度下，对胶原的聚集反应也强烈减弱，因此认为TEC能够补偿血小板中BTK缺失的功能^[12]。这些结果表明，伊布替尼对BTK和TEC的双重抑制会导致血小板的聚集功能受损^[13-14]。 

奥布替尼由于结构更加优化，减少了 H-键位点、对疏水基团与共价受体部位的相互空间位置进行了微调，消除药物分子的手性中心，既保证了药物与 BTK 的紧密结合，又避免对其它激酶如 TEC 等的抑制。因此患者出血风险降低。

2020 年ASH上报道了一项针对 5 项纳入奥布替尼单药治疗B细胞淋巴瘤(共 266 例)的安全性汇总分析，其结果显示，中位随访 11 个月，≥3级出血事件发生率仅约1.5%(4/266)。基于目前的数据，奥布替尼的安全性是值得肯定的^[15]。

邓丽娟教授：在预防出血方面，主要有以下三方面的注意事项：

1)首先是医生和患者均需要对BTK抑制剂相关的出血风险有充分认识。在使用BTK抑制剂治疗之前，需要对患者相关病史，出血风险等进行评估。对于已经存在严重出血的患者，不建议BTK抑制剂治疗。接受BTK抑制剂治疗的患者应避免剧烈活动、减少外伤可能。同时服药过程中，医患应共同注意观察有无出血相关征象，症状和体征。

2)第二个方面是抗凝和抗血小板药物管理

对于接受BTK抑制剂治疗的患者，应尽可能避免抗凝和抗血小板治疗。对于需要短期抗凝的深静脉血栓患者，如果可行，建议尽量推迟 BTK 抑制剂治疗，先使用替代药物。如果需要在应用BTK 抑制剂的同时加用抗凝治疗，则应严禁使用维生素K拮抗剂如华法林，可考虑选择低剂量的FXa因子抑制剂如艾比沙班，或凝血酶间接抑制剂依诺肝素[16]。在抗血小板药物方面，尽量避免服用非甾体类抗炎药、鱼油、维生素 E、阿司匹林等具有抗血小板作用的药物。心血管病低-中危患者建议停用阿司匹林。高危患者可同时应用小剂量阿司匹林。需要紧急抗凝或双联抗血小板治疗患者应暂缓BTK 抑制剂治疗^[17]。 

3)第三个方面是围手术期管理

目前建议，尽量在开始BTK抑制剂应用前完成必要的创伤性操作。对于已经开始BTK抑制剂治疗的患者，如手术操作不可避免时，应该分别在小手术和大型手术前后分别停药3或7天。同时在围手术期，临床医生应密切观察出血风险^[17]。

对于BTK抑制剂治疗期间发生的出血，则应根据出血的严重程度进行不同的处理。首先，对于皮肤出血点，瘀斑，无症状血尿等轻微出血，由于程度轻，无明显症状，且和严重出血风险并无相关性，因此不需要停止BTK抑制剂治疗，只需密切观察即可；其它轻度出血，一般暂停BTK抑制剂治疗后2-3天出血会较快缓解，待出血好转后恢复用药。对于严重出血，如≥3级的出血事件或任何级别的颅内出血，都应立即停用BTK抑制剂应用；同时无论血小板计数多少，都应该尽快输注血小板，同时加强相应的止血治疗^[1，17]。

邓丽娟教授：在我科应用奥布替尼治疗的患者中，有一位患者令我印象深刻。患者是一位67岁的老年男性的套细胞淋巴瘤患者。患者2015 年在我科接受了R-CHOP/R-Ara-C交替方案化疗共6周期，6周期后评效为 CR，因年龄原因未行ASCT巩固，也未行利妥昔单抗维持治疗，治疗结束后定期复查无异常。2017年10月患者新出现便中带血，复查肠镜及 PET-CT显示淋巴瘤复发，直肠肿物约7cm*8cm，伴盆腔淋巴结受累，当时血红蛋白120g/L，为轻度贫血。患者疾病复发后顺利入组 ICP-022，即奥布替尼治疗复发难治套细胞淋巴瘤的临床试验， 入组前诊断为：非霍奇金淋巴瘤复发，II期A，套细胞淋巴瘤，侵及直肠，侵及直肠周围及盆腔多发淋巴结；消化道出血；HBV既往感染。患者于2018-4-12 起开始接受奥布替尼 150mg qd治疗，服药1周后便血完全缓解。定期监测患者血常规，血红蛋白恢复至140g/L。服药 3个月时，影像学检查提示患者直肠肿物明显缩小（图1）。

至今该患者已服药2年7月，直肠肿物仅约2cm，疾病维持 PR（图1）。服药期间，患者仅发生一过性WBC 减低1级，ALT 升高 1 级，均自行恢复正常。用药过程中，我们监测患者的 HBV-DNA 均正常。无其它AE发生。这例患者的治疗过程提示，奥布替尼的有效性、安全性和耐受性都非常好。