GnRHa该在何时用？——化疗前？化疗后？or反复确认卵巢功能状态后？

GnRHa的用药时机

对于化疗结束或正要接受化疗的绝经前激素受体阳性早期乳腺癌患者，选择GnRHa起始时间的问题总是让患者左右为难。同步化疗还是等化疗后再序贯使用的问题一直存在诸多争议。

化疗结束后使用

一项韩国的ASTRRA研究纳入了年龄小于45岁、雌激素受体阳性、既往接受过新辅助或辅助治疗且未绝经或后续恢复卵巢功能的早期乳腺癌患者，评估他莫昔芬（5年）+OFS（2年）对比他莫昔芬5年治疗的疗效。该研究在最后一次化疗后的3个月内对患者进行卵巢功能基线评估，对于化疗诱导闭经者先给予他莫昔芬，并且每隔6个月进行一次卵巢功能测试，当发现患者处于绝经前状态，则按1：1随机分入OFS联合他莫昔芬组或他莫昔芬单药组，若卵巢功能监测2年期间患者仍处于闭经状态，则归为永久绝经组。结果表明，OFS联合他莫昔芬组与他莫昔芬单药组的5年无病生存率分别为91.1%和87.5%（HR=0.69，95% CI: 0.48~0.97，P=0.033），联合OFS能够显著降低31%的疾病复发风险，同时降低69%的疾病死亡风险^2-3。在SOFT研究中，入组患者如接受化疗，需在末次化疗后的8个月内确认为绝经前状态后才能接受OFS治疗。结果表明，OFS联合AI和OFS联合他莫昔芬的5年无病生存率分别为84.3%和80.6%，8年无病生存率分别为85.9%和83.2%^4-5。

同步化疗使用

TEXT研究设计中含有OFS同步化疗的治疗方案，患者可选择是否接受化疗，如接受化疗，则与药物性OFS同步进行。结果表明OFS联合AI、OFS联合他莫昔芬的5年无病生存率分别为89.8%和84.6%，8年无病生存率分别为86.8%和82.8%^5-6。在另一项名为PROMISE的研究中⁷，绝经前患者接受化疗同步GnRHa治疗对比化疗（80%的患者呈激素受体阳性），两治疗组的5年无病生存率分别为80.5%和83.7%（HR=1.17， 95% CI：0.72-1.92， P=0.52）。一项在绝经前早期乳腺癌患者化疗期间短期运用GnRHa进行OFS的Meta分析显示，添加GnRHa的治疗组与对照组的5年无病生存率无统计学差异（85.1% vs 87.6%，HR=1.17，95%CI：0.62~2.20），5年总生存率也无统计学差异（96.6% vs 95.6%，HR=0.79，95%CI:0.24~2.59）。

除化疗后序贯使用，OFS同步化疗也是可选的内分泌治疗方案，在辅助内分泌治疗方案中及时添加药物性OFS对年轻患者有益。

综合SOFT和ASTRRA两项研究分析，反复确认患者卵巢功能的恢复情况能够避免提前闭经的患者使用GnRHa，额外增加GnRHa用药负担，但通过ASTRRA研究发现，卵巢功能状态的监测耗时较长，（部分患者月经恢复间期长达2年），且最终有高达95.1%的年轻患者会在化疗结束的2年后恢复卵巢功能。过长的等待时间很可能造成许多患者错失接受OFS和AI的最佳治疗时机^2，6。

综上所述，专家推荐⁹：

1. 辅助内分泌治疗方案需根据激素受体阳性乳腺癌患者化疗前的卵巢功能状态进行选择；

2. GnRHa可以在化疗结束后直接序贯使用；

3. GnRHa同步化疗不影响患者的生存获益；

4. 已接受化疗的患者不推荐确认卵巢功能状态后再使用GnRHa。

参考文献：

1. Schmid P， et al. J Clin Onco. 2007;25(18):2509-2515.

2. Woo CN， et al. 2018 ASCO Abstract 502.

3. Hyun-Ah Kim， et al. J Clin Onco. 2019;38(5):434-443.

4. Francis PA， et al. N Engl J Med， 2015， 372(5): 436-446.

5. Francis PA， et al. N Engl J Med. 2018; 379(2): 122-137.

6. Pagani O， et al. N Engl J Med. 2014;371(2):107-118.

7. Lambertini M， et al. JAMA， 2015， 314(24): 2632-2640.

8. 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2019年版）.

9. 中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2018版）.

审批号：CN-51315

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