激素受体阳性(HR+)乳腺癌是所有年龄组中最常见的乳腺癌亚型。据估计，在乳腺癌的女性中，60%-75%为HR+乳腺癌，其中65%的女性患者肿瘤同时表达孕激素受体^[1]。

内分泌治疗是HR+乳腺癌辅助及晚期治疗的主要手段。近几十年来，内分泌治疗药物不断创新与发展，从最早的选择性雌激素受体调节剂类药物治疗，到芳香化酶抑制剂（AI）时代的建立，治疗模式在不断变迁。

AI未出现之前，选择性雌激素受体调节剂他莫昔芬一直是雌激素受体阳性的早期乳腺癌辅助治疗的“黄金标准”。他莫昔芬的主要作用是与雌激素受体结合，从而阻断雌激素对乳腺上皮细胞的增殖作用。虽然他莫昔芬用于HR+乳腺癌患者辅助治疗有明显的获益，但是许多患者还是出现了对他莫昔芬的耐药性和复发性疾病。此外，他莫昔芬还与一些严重的不良反应有关，包括血栓栓塞和脑血管事件以及子宫内膜癌的发病率增加^[2]。

阿那曲唑是第三代AI，自1999年在中国获批上市以来，已在临床实践中被广泛接受用来治疗绝经后的HR+乳腺癌患者。21世纪初，为了弄清楚阿那曲唑和他莫昔芬在早期乳腺癌辅助治疗中究竟“孰优孰劣”，ATAC研究开启了长达十年的探索。

阿那曲唑、他莫昔芬单独或联合的ATAC研究(Arimidex and Tamoxifen Alone or in Combination)是第一个向传统他莫昔芬作为早期乳腺癌术后辅助治疗主要地位挑战的临床研究，开启了以阿那曲唑为代表的AI治疗的新时代……

ATAC敲开乳腺癌辅助治疗AI新时代

ATAC试验是全球规模最大、随访时间最长的辅助内分泌治疗的临床研究之一，其在芳香化酶抑制剂辅助治疗早期乳腺癌中具有里程碑式的意义。

研究比较了第3代AI阿那曲唑与他莫昔芬作为HR+绝经后早期乳腺癌初始5年内分泌治疗用药的疗效及安全性。这两种药物作为绝经后且患有早期乳腺癌妇女的辅助治疗，均每日口服给药，持续5年，阿那曲唑每日1mg，他莫昔芬每日20mg。

该临床试验在全部随机患者（阿那曲唑n=3125，他莫昔芬n=3116）和HR+患者（阿那曲唑n=2618，他莫昔芬n=2598）中应用比例风险模型进行评估，主要观察终点是无病生存期（DFS），次要观察终点是复发时间（TTR），远处复发时间(TTDR)，以及总生存期（OS），复发或无复发死亡。

图1：ATAC试验设计

• 阿那曲唑早期辅助治疗较他莫昔芬显著改善生存结果

在中位随访33个月和47个月时，ATAC试验的初步分析表明，与他莫昔芬相比，阿那曲唑显著延长无病生存期和复发时间，并降低了对侧乳腺癌的发病率^[2]。

 2005年，《柳叶刀》（The Lancet）报道了ATAC临床试验68个月的随访结果。结果表明，对于HR+的绝经后乳腺癌患者，术后使用阿那曲唑进行辅助治疗的疗效与耐受性均显著优于他莫昔芬。随访68个月时，与他莫昔芬相比，阿那曲唑治疗显著改善了患者的生存期(575例vs 65例，HR 0.87，95% CI 0·78-0·97，P=0.01)和TTR(402例vs 498， 0·79，0·70-0·90，P=0·0005)。

2007年，在圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上报道了ATAC临床试验中位随访100个月的更新结果。中位随访100个月时，阿那曲唑相比他莫昔芬能显著延长HR+患者DFS(HR=0.85，P=0.003)、TTR (HR=0.76，P=0.0001)及TTDR(HR 0.84，P=0.022)，并显著降低对侧乳腺癌的发生率。

2010年，《柳叶刀》杂志上再次报道了ATAC临床试验随访120个月的最终结果。

图2：《柳叶刀》杂志截图

ATAC十年研究结果表明，在意向性治疗人群中，与他莫昔芬组相比，阿那曲唑组的DFS (HR=0.91， 95%CI: 0.83-0.99，P=0.04) ，TTR (HR=0.84， 95%CI: 0.75-0.93，P=0.001) 和TTDR (HR=0.87， 95%CI: 0.77-0.99，P=0.03) 均显著延长。

在HR+患者中，与他莫昔芬组相比，阿那曲唑组的DFS (HR=0.86， 95%CI: 0.78-0.95，P=0.003) ，TTR (HR=0.79， 95%CI: 0.70-0.89，P=0.0002) 和TTDR (HR=0.85， 95%CI: 0.73-0.98，P=0.02)也 均显著延长。

图3：HR+患者中的TTR 10年结果（红线：他莫昔芬；蓝线：阿那曲唑）

图3：HR+患者中的TTDR 10年结果（红线：他莫昔芬；蓝线：阿那曲唑）

在治疗期间，阿那曲唑组患者相比他莫昔芬组的骨折发生率更为频繁 (451 vs 351；OR=1.33，95%CI: 1.15-1.55，P<0.0001) ，但在治疗后的随访阶段，两组的骨折发生率类似 (110 vs 112；OR=0.98，95%CI: 0.74-1.30，P=0.9)。

图3：全部患者人群的10年骨折发生率（红线：他莫昔芬；蓝线：阿那曲唑）

在HR+患者中，阿那曲唑组的复发时间在十年的随访期间内都比他莫昔芬组明显著延长（5年2.7%和10年4.3%）。虽然在治疗结束8年后阿那曲唑相较于他莫西芬的获益优势在缩小，但是在治疗结束后的复发率上，阿那曲唑组明显比他莫昔芬组低（HR 0.81， 95% CI 0.67-0.98; P=0.03）。

表1：不同随访期的疗效终点

整个随访期间的安全性结果显示，与治疗相关的严重不良事件，阿那曲唑组比他莫昔芬组更为少见（223例 vs 369例，OR=0.57，95%CI：0.48-0.69，P<0.0001），但在治疗完成后两组相似（66 vs 78；OR=0.84，95%CI：0.60-1.19，P=0.3）。尤其是阿那曲唑治疗组子宫内膜癌的发生率较低（6 vs 24）。与他莫昔芬治疗组相比，阿那曲唑治疗组热潮红、妇科症状、子宫切除和静脉栓塞的发生率也较少。ATAC试验证实了阿那曲唑比他莫西芬有更优越的长期疗效和安全性。

目前，AI已经取代他莫昔芬成为新的绝经后HR+乳腺癌患者标准治疗方案。ATAC试验也首次证实了长期应用阿那曲唑所带来的后续获益，我们应该强调长期规范应用乳腺癌内分泌治疗的重要性。

作为乳腺癌早期辅助治疗的里程碑试验，ATAC试验10年随访结果进一步确立了5年阿那曲唑治疗用于HR+绝经后乳腺癌初始治疗的依据，确定了芳香化酶抑制剂作为绝经后早期乳腺癌患者辅助治疗标准方案的地位。   

参考文献：

[1] M Pistelli，et al. Aromatase Inhibitors in PremenoPausal Women With Breast Cancer: The State of the Art and Future ProsPects. Curr Oncol ， 25 (2)， e168-e175.

[2] Anthony Howell ，The ’Arimidex’， Tamoxifen， Alone or in Combination (ATAC) Trial: A SteP Forward in the Treatment of Early Breast Cancer. Rev Recent Clin Trials ， 1 (3)， 207-15.

[3] A Howell， et al. Results of the ATAC (Arimidex， Tamoxifen， Alone or in Combination) Trial After ComPletion of 5 Years’ Adjuvant Treatment for Breast Cancer. Lancet ， 365 (9453)， 60-2.

[4] Jack Cuzick， et al. E?ect of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer: 10-year analysis of the ATAC trial. Lancet Oncol ， 11 (12)， 1135-41.

审批编号：CN-48049