针对ALK通路目前已有一代克唑替尼、二代塞瑞替尼等多个药物选择。二代ALK-TKI最大的特点是靶点亲和性更好，可以穿透血脑屏障，对颅内病灶有效，并有预防脑转移的作用。包括NCCN指南在内多部指南均指出，不管ALK重排发现于全身治疗前还是治疗中，都可以选择ALK-TKI治疗。

在中国获批的二代ALK-TKI包括塞瑞替尼和阿来替尼，由于塞瑞替尼750mg空腹服用具有较大的毒性，因此进行了优化给药方式的探索。ASCEND-8研究中，塞瑞替尼450mg随餐组随访超过25个月，中位PFS仍未达到，阿来替尼独立评审委员会评估的PFS为25.7个月。塞瑞替尼750mg空腹组的两年OS率为70.6%，阿来替尼600mg随餐的两年OS率为72%。目前，塞瑞替尼和阿来替尼尚无头对头的比较研究，基于网络Meta分析研究的结果，塞瑞替尼450mg随餐与阿来替尼疗效无明显差异，且均优于克唑替尼。

在前瞻性研究中，塞瑞替尼表现亮眼，真实世界中的数据如何呢？既往一项真实世界研究发现，接受塞瑞替尼治疗的患者较一代克唑替尼有较好的缓解率（100.0% vs 74.2%，P=0.082），且塞瑞替尼组无评估为PD的患者，缓解深度更深。全人群的PFS更是达到32.3个月。

前期研究发现，塞瑞替尼与ALK靶点的亲和力是一代ALK-TKI的20倍，是阿来替尼的12.7倍，对靶点的高亲和力是否能转化为全身疗效呢？研究发现，经塞瑞替尼治疗患者的全身性进展率显著低于克唑替尼组（HR=0.21; 95%CI 0.06-0.73; P = 0.014）。塞瑞替尼具有良好的血脑屏障通透率。临床实际中塞瑞替尼对脑转移的控制效果如何呢？研究发现，克唑替尼治疗1年后，超过40%的患者发生了脑转移，相比之下，在ASCEND-1(一线)和ASCEND-5研究中，分别仅有22%的患者和15%的患者发生脑转移进展。因此，对于ALK阳性的晚期NSCLC患者，初始使用塞瑞替尼相比克唑替尼，可带来更长的PFS和OS，死亡风险可降低41%。

因此，基于上述的数据可以看到，塞瑞替尼可以给患者带来更好的获益，尤其针对脑转移的患者，其疗效更好。

王媛媛教授：ASCEND系列确实为塞瑞替尼提供了非常充分的循证医学证据，为临床提供了一个重要的治疗选择。我本人曾经治疗过一例克唑替尼耐药后进一步接受塞瑞替尼治疗的患者，不良反应可耐受，PFS约4个月。由于塞瑞替尼目前国内上市时间较短，还需要更多的经验积累。总体来说，塞瑞替尼为这部分患者的治疗提供了一个重要的治疗选择；同时该患者接受450mg随餐服用的剂量后，耐受性较好，未出现严重的不良反应，部分患者可能会出现腹泻，但对症治疗后一般都会好转。此外，患者耐药后的NGS检测发现，塞瑞替尼的IC50值更低，有可能是一个更加合理的治疗选择，因此当时给患者后线选择了塞瑞替尼的治疗，不过遗憾的是，这例患者有可能存在原发性耐药突变，后线接受劳拉替尼治疗时，整体疗效仍然不满意，导致其接受塞瑞替尼治疗的整体疗效仅有4个月左右。

江冠铭教授：个人经验来看，塞瑞替尼750mg空腹服用的耐受性较差，通过调整治疗剂量，可以大大提高患者的耐受性。

控制脑转移可以给患者带来更长的生存获益。ASCEND-8研究探索了450mg随餐、600mg随餐及750mg空腹治疗初治ALK阳性晚期NSCLC患者的疗效及安全性。结果显示，450mg随餐及750mg空腹组的ORR分别为75%和52.4%，DCR分别为91.7%和76.2%。脑转移患者一般情况差、生存期短、不良反应风险增加，尤其是有症状的脑转移患者预后更差，因此经常被临床研究排除在外，即使允许这部分患者入组，通常也会设置众多限制，包括只允许稳定的或无症状的脑转移患者入组。既往研究发现，有症状进展期脑转移患者的预后较无症状稳定期脑转移患者的生存预后显著更差，分别为4个月及7.5个月；临床治疗对于无症状稳定期脑转移患者的疾病控制率高达到80%，但在有症状的脑转移患者中仅为40%，因此在非小细胞肺癌的诊疗过程中，应该尽早发现脑转移的存在，尤其是在患者未出现相关症状之前。因为在症状出现之前发现脑转移并予以干预，能够改善患者的预后。而脑转移是肺癌常见的转移部位，有症状进展期的脑转移患者不应该自动被排除在临床研究外。如果主治医生认为患者状态合适，那么这一类患者应该也应该被纳入临床研究中。

塞瑞替尼拥有良好的通过血脑屏障的能力，是目前唯一挑战有症状、进展期脑转移的ALK-TKI类药物。ASCEND-2/4/5研究分别纳入71.4%、31%和57%的脑转移患者，其中分别有20%、60%和15%的脑转移患者有症状。ASCEND-7研究更是唯一针对进展期和有神经系统症状脑/脑膜转移的前瞻性研究。ASCEND-4研究中，虽然PFS为16.6个月，但ASCEND-4 和 ALEX 研究中，脑转移人群基线差异巨大，ASCEND-4中60%脑转移患者为有症状或进展期患者，因此，两研究无法直接比较。

金军教授：由于ASCEND系列研究纳入了部分脑转移，尤其是纳入了脑膜转移和有症状脑转移的患者，这与既往的研究存在显著不同，因此，基线特点的巨大差异使得不同研究的数据不能直接进行比较；塞瑞替尼作为二代ALK-TKI具有良好的血脑屏障通透作用，有脑转移的患者，塞瑞替尼具有良好的治疗效果；同时，对于脑膜转移的患者，塞瑞替尼同样具有一定的治疗效果；对于基线无脑转移的患者，可以有效预防脑转移的出现，因此可作为一线治疗的优先推荐选择。

江冠铭教授：我同意金军教授的意见。不同基线特点的研究，其研究数据无法直接进行比较；个人临床实践中，塞瑞替尼后线治疗脑转移，包括脑膜转移的患者确实取得了一定的治疗效果；同时，基于NGS的检测结果，取得患者耐药的分子机制并指导后续的治疗选择，是非常重要的。

脑膜转移患者是一类特殊的人群，往往症状明显、预后较差，因此，这部分患者的合理治疗十分重要。塞瑞替尼拥有对有症状、进展期脑转移和脑膜转移的唯一数据，为临床应用提供了重要依据。

ASCEND-7研究脑膜转移组患者中，除脑膜转移外还有78%伴随脑转移，88.9%的患者既往接受过克唑替尼治疗，但该组中位PFS和OS分别达到5.2个月和7.2个月，这是一个惊艳的结果。未来，对于一开始伴有或在治疗过程出现脑膜转移的患者，可考虑将塞瑞替尼作为治疗首选。泛亚ESMO晚期NSCLC指南指出，初诊即有脑转移的患者可以考虑一线使用ALK抑制剂，推荐使用塞瑞替尼或阿来替尼，而脑膜转移的患者应当优先使用二代ALK-TKI类药物。

放疗同样是治疗脑转移的重要手段，在二代ALK-TKI具有良好的通过血脑屏障的前提下，放疗的地位如何呢？ASCEND-1研究显示，放疗不影响塞瑞替尼颅内疗效，NP28761及NP28673研究荟萃分析显示，放疗影响阿来替尼颅内疗效，使阿来替尼的颅内疗效下降40%。

ASCEND-7研究是首个允许进展期、有神经系统症状脑转移患者入组的ALK领域临床研究，治疗剂量为塞瑞替尼 750 mg空腹服用。该研究旨在证明对于ALK+的NSCLC患者，无论之前是否接受过克唑替尼抑制剂治疗，无论之前是否接受过脑部的放疗，塞瑞替尼对活动性脑转移患者的抗肿瘤疗效及安全性。

在这项研究中，进展期和有神经系统症状的脑转移定义如下：新诊断的活动性脑转移患者，可以是从未接受过脑部治疗或先前接受过脑转移治疗的患者；之前进行过全脑放射治疗的脑部病变仅在与首次可获得的放疗后影像学评估相比，实体病灶的大小有明确增加（囊性成分的病变不被认定为进展）时才被视为活动性脑转移。

研究结果显示，对于ALK阳性NSCLC患者，无论之前是否接受过克唑替尼治疗和脑部放疗，塞瑞替尼对活动性脑转移都显示出抗肿瘤疗效。从第3组的数据中可以看到，既往是否接受放疗并不会显著影响患者接受塞瑞替尼的效果；而ASCEND-7第4组研究发现，既往无脑部放疗，无ALK-TKI治疗的患者，塞瑞替尼疗效显著，中位PFS为7.9月，预估6个月无事件概率为63.4%；中位OS尚未达到，预估12个月无事件概率为77.9%。

江冠铭教授：脑转移患者通常会出现明显的症状，如头痛、视物不清等，基于典型的影像学表现及脑脊液细胞学检查可以明确诊断；当然，部分患者可能在临床上并无相关症状，这就需要临床医生提高警惕，在基线的时候就进行更加全面的评估。当患者出现有症状脑转移的时候，可以在二代ALK-TKI治疗的基础上给予局部治疗，早期对患者进行处理以改善预后。

金军教授：定期复查是发现脑转移的重要手段，同时，基于患者的症状同样有助于临床医生脑转移情况的判断，对于脑转移的患者，基于其是否有症状、病灶位置、数量等采取相应的治疗策略，当然，在采取后线治疗的时候，需要明确患者的耐药突变，当不能获得组织病理学的时候，外周血可能会提供重要的治疗信息。

金军教授：基于分子标志物进行脑转移患者的预测尚存在困难，根据患者的症状或体征进行早期识别及处理是关键。当出现脑转移后，TKI类药物尤其是二代ALK-TKI类药物具有良好的血脑屏障作用，可以作为首选。

金军教授：我可能会选择塞瑞替尼，因为塞瑞替尼目前的临床数据相对充足且疗效较好，可以考虑。