编者按：乳腺癌是困扰中国女性的第一大肿瘤，HER-2阳性亚型占20-30%，一度以侵袭性强、预后差著称。曲妥珠单抗的诞生改变了这类疾病的进程，帕妥珠单抗的问世开启了赫帕双靶时代，为患者的治愈带来了希望。从单靶的兴起到双靶时代的迈入，从临床试验中抗HER-2的数据传说到临床实践中拯救患者的切实体会。《肿瘤瞭望》有幸同中国医科大学附属第一医院金锋教授聊一聊关于乳腺癌治疗从单靶到赫帕双靶的变迁史。
*文中提及曲妥珠单抗特指赫赛汀，帕妥珠单抗指帕捷特，恩美曲妥珠单抗(T-DM1)指赫赛莱
《肿瘤瞭望》：曲妥珠单抗作为HER-2阳性乳腺癌患者划时代药物，您能否根据您多年的临床体验谈一下曲妥珠单抗对于临床治疗变革的意义？
金锋教授：众所周知曲妥珠单抗在HER-2阳性乳腺癌治疗方面历经过几次变迁，从最初曲妥珠单抗相关的H0648g、M77001这两项经典研究开始，既往HER-2阳性的患者被认为预后较差，但到2018年第8版AJCC分期中成为了预后良好的指标，可以说大分子生物靶向药物曲妥珠单抗的出现对于HER-2阳性乳腺癌来说是一个分水岭，至此以抗HER-2治疗药物为基石的治疗方案延续至今，HERA研究证实：一年标准疗程的曲妥珠单抗辅助治疗使HER-2阳性早期乳腺癌10年DFS达近70%，10年OS达近80%。进入医保目录以后，使得靶向治疗的覆盖面更广，我院绝大部分HER-2阳性乳腺癌患者术后都会进行曲妥珠单抗的辅助治疗，这在自费时代是不可想象的。而随着治疗战线的推进，NOAH研究奠定了曲妥珠单抗在HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗中的基石地位，与原传统方案相比，联合了曲妥珠单抗的新辅助治疗方案显著提高HER-2阳性乳腺癌患者pCR率近一倍。这也令临床医生有信心挑战患者5年乃至10年的生存率。
《肿瘤瞭望》：相伴有赫，帕不孤单，抗HER-2路上，我们多了帕妥珠单抗作为新的伙伴，您能否谈一下赫帕双靶对于辅助以及新辅治疗意义？
金锋教授：首先帕妥珠单抗的问世对于HER-2阳性乳腺癌来说又进了一步，帕妥珠单抗和曲妥珠单抗机制互补，通过抑制同源二聚体、异源二聚体形成，进而从源头阻断HER-2下游信号传导，并且ADCC效应直接增加了药物疗效，而从临床研究数据来看，APHINITY研究是目前为止双靶联合辅助治疗唯一获得阳性结果的研究，与曲妥珠单抗单药相比，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗的组合治疗方案显著降低全球ITT人群复发风险19%。而从长期数据来看，获益人群也十分广泛，无论腋窝淋巴结是否阳性，伴有高危因素的患者均可推荐使用双靶来降低复发风险。而在新辅治疗，NeoSphere、PEONY两项重磅研究也均给予充分的证据。其中4周期PHT双靶方案，显著提高pCR率至40%，这意味着在以曲妥珠单抗为核心的治疗方案之上，又提升了接近一倍的pCR率，可以说双靶治疗进一步的在整个围手术期间为患者保驾护航。我同时也期望T-DM1（恩美曲妥珠单抗）这一新上市药物能够在未来绽放更璀璨光芒。
《肿瘤瞭望》：曲妥珠单抗的生物类似物在陆续上市，而目前双靶的循证医学证据均来自于原研药，在您看来，曲妥珠单抗生物类似物可以和帕妥珠单抗联合使用吗，是否存在顾虑？
金锋教授：随着专利悬崖的到来，大部分药物无可避免的会进入原研与仿制齐头并进的局面，这意味着患者和医生有更多选择，患者医疗成本也会有所降低，这是一个极好的现象。但新上市的药物无论是原研还是仿制都需要有大规模的临床数据支持其有效性和安全性。
在HER-2阳性乳腺癌治疗史上，曲妥珠单抗的出现作为重大的里程碑，第一次将理论成果转化为落地治疗，奠定了乳腺癌精准诊疗的基石。而新一代的帕捷特以及“赫帕双靶”的组合方案更进一步延长HER-2阳性乳腺癌患者的总生存期，让患者能“愈”与天公试比高。而对于那些新辅之后non-pCR的患者借助赫赛莱仍能去残“瘤”，显著提高获益。至此HER-2阳性乳腺癌的治疗正式进入HPK三位一体的华彩乐章。
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主任医师，教授，博士生导师
中国医科大学附属第一医院乳腺外科主任
辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事会理事
中华医学会肿瘤分会乳腺肿瘤学组副组长
中国老年学学会乳腺癌分委会副主任委员
北京乳腺病防治学会外科专委会副主任委员
中国抗癌协会乳腺专业委员会常务委员
中华医学会外科分会乳腺癌学组委员
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